硝酮（亚胺的N氧化物）是合成含氮药物、复杂天然产物以及功能材料的重要中间体。其可作为亲电试剂、C-H键活化的导向基团，或是1，3偶极环加成的偶极子。其中，作为偶极子，其对于合成化学家而言是特别重要的工具，因为它们可以同时形成C-C和C-O键，杂环以及β-内酰胺。特别是分子内的1，3-偶极环加成可以一步实现多个环的构建，并且已发现其在复杂靶标合成中具有广泛用途。

外消旋的环状硝酮在许多经典的稠环和/或螺环合成中是关键的中间体。其中包括可卡因的合成和各种毒镖蛙毒素的合成。不对称催化方法的发现，实现不对称环状硝酮的合成将影响复杂目标合成中新合成策略的发展。近日，苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira教授团队发展了5，6，7元环状硝酮的不对称合成。其选择的策略是在铱（I）和布朗斯特酸的双重催化剂控制下实现肟的对映选择性N-烯丙基化（图1）。以N-烯丙基化串联偶极环加成这一策略可以高效实现氧杂三嗪的合成，它是一种血管细胞粘附蛋白1抑制剂 (+)-halichlorine。

图1

在此之前，有许多工作通过分子间的烯基氢胺化反应成功实现了硝酮的不对称合成，但也只有一例利用铜催化通过分子内的氢胺化反应成功实现了手性环状硝酮的合成（图2）（Chem. Eur. J. 2019, 25, 12620 – 12627）。作者设想利用他们课题组常用的手性Ir催化剂，加上P，N手性配体，寻找合适的条件实现手性环状硝酮的合成。

图2

作者选择肟官能团化的烯丙基二级醇作为底物，与之前不同的是，该底物有四种异构体混合在一起，其中包括肟上双键的Z，E构型以及烯丙醇的对映异构体。由于烯烃和肟上的双键可与金属Ir配位，所以无法确定这一混合构型的化合物会如何反应。当然，理想结果应该是混合构型的底物生成单一构型的环状硝酮化合物。

图3

首先作者使用Z/E混合的肟烯丙基醇作为底物，通过添加剂的筛选，发现反应得到六元环地手性硝酮产物（图4），并回收得到得原料具有41% ee值，说明这是一个动力学拆分得过程。作者发现，在强布朗斯特酸的作用下，产物对映体纯度下降（图4，entry 2）。作者使用酸性弱一些的二氯乙酸得到产率45%, 几乎为单一构型（98%ee）的产物，以及47%产率，94%ee值得到回收得原料。更加验证了这一动力学拆分的过程。接着，作者继续尝试了其他底物1ab, 1ac, 其中，使用线性的烯丙基甲酸甲酯1ac作为底物时，反应有趣地得到了氧原子在环内地七元环产物。

图4

作者对底物地普适性进行了考察，反应经历一个动力学拆分地过程得到高化学选择性以及高对映选择性地环状手性硝酮化合物。对于Z/E混合物的肟酮底物1a, 1c也可以成功得到产物。接着作者考察了不同官能团的底物，也能较好的兼容。化学选择性以及对映选择性都非常优秀。

图5

随后的实验旨在通过铱催化的对映选择性肟N-烯丙基化反应，然后进行分子内1,3-偶极环加成反应，制备三环系统（图6）。作者通过使用二烯化合物1o，经过标准条件得到六元环硝酮化合物中间体，再通过环加成得到三环化合物4，再通过还原N-O键得到螺环胺基醇。之后作者通过减少碳数得到环缩小的产物，也充分证实了该方法的实用性。作者继续使用了三烯基肟1q，通过标准条件得到三并环产物7。

图6

作者通过一个连续的烷基烯丙基化反应和环加成反应得到三环系统，成功实现了(+)-halichlorine的全合成（图7）。这一化合物具有生物活性与炎性疾病的治疗和抗癌研究相关。进一步证明该方法具有很好的实用价值。

图7

最后，作者做了有关E/Z构型的控制实验。使用E/Z=1:1的底物1e，得到产物2e和E/Z=1:1 的原料(S)-1e, 因此在Curtin-Hammet体制下，可以高效地实现烯丙基醇的动力学拆分。

图8

总结：作者发展了一种Ir催化动力学拆分的肟的N烯丙基化反应，高化学选择性和高对映选择性地合成环状手性硝酮化合物。作者使用底物的四种异构体混合物，肟（E / Z）和烯丙醇（R和S）。此外，作者使用该方法成功实现了(+)-halichlorine的全合成。

文章链接：doi.org/10.1002/anie.202100150