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金鸡纳生物碱代表着一系列特权催化剂,它们以高度选择性的方式有效地促进了许多种类的有机反应。 这些天然生物碱包含一系列关键官能团,这些关键官能团可在过渡态中协同执行精确的底物-催化剂相互作用。金鸡纳生物碱在合成化学中成功应用的关键特征不仅在于它们具有多位结合能力,而且还包括其构象灵活性。 尽管金鸡纳生物碱作为用于在有机反应中诱导立体选择性的催化剂进行了广泛的研究,但在提高反应性和位点选择性方面的效用却鲜有研究。尤其,在核苷硫代磷酸化的背景下使用金鸡纳生物碱催化剂是在设计新的核苷酸类似物作为治疗剂时非常重要的反应。几个核苷酸已被鉴定为潜在的抗癌剂,抗病毒剂或抗微生物剂,这不仅是因为它们的核苷被识别为关键元素,而且还因为磷酸部分作为活性所需的不可替代的成分。硫代作用就是核酸磷酸的氧原子被硫取代,硫代后的核酸具有较好的细胞摄取率,并对水解酶具有抵抗力,以确保更高的代谢稳定性。因此,有效合成核苷5-单硫代磷酸酯是最重要的,尽管这是一项具有挑战性的努力,特别是由于冗长的反应序列和保护基操纵。当前的合成方法需要高沸点溶剂并且产率低。作者提出可以通过活化核苷和PSCl3在水解后提供相应的生物活性硫代磷酸酯来实现利用金鸡纳生物碱的独特性质来促进选择性硫代磷酸化反应。 美国默克公司研发部的Nastaran Salehi Marzijarani和Yining Ji于本月在J.Am.Chem.Soc.上发表了一篇题为“New Mechanism for Cinchona Alkaloid-Catalysis Allows for an Efficient Thiophosphorylation Reaction”的研究论文。在本文中,作者提出了一种新型的,有效的金鸡纳生物碱催化的核苷硫代磷酸化方法(方案1)。奎宁不仅是供体,还作为催化剂。在本文的机理研究中,作者发现了一种新的奎宁活化模型,该奎宁活化模型通过喹啉氮原子不同于这些先前的提议,而DFT过渡态计算揭示了催化剂对底物的多点识别,以稳定在构建氧磷键之前过渡态中的特定构象。 方案1 核苷的直接硫代磷酸化 图1 (a)建立和(b)新发现的金鸡纳生物碱的活化方式; Nu =亲核试剂,E =亲电试剂。 表1 巯基磷酸化反应的优化 图2 硫代磷酸化反应中催化剂负载和碱的重要性。 方案2 奎宁催化PSCl3掺入核苷的底物范围 方案3 设计提取Q1催化1a硫代磷酸化反应顺序的实验 图3 可变时间归一化分析可以确定[1a],[PSCl3]和[Q1]中的反应顺序。 1a,PSCl3和Q1中时间标度的归一化导致所有反应曲线均以一条直线重叠。 图4 C-9取代(a),奎宁环部分的N-烷基化(b),喹啉环(c)的不同取代和手性口袋(d)对硫代磷酸化反应速率的影响。 相对于奎宁(Q1)已计算了所有的krel。 图5 DFT(wB97XD / 6-31G **)计算的喹啉衍生物的HOMO能量与奎宁催化的硫代磷酸化反应的反应速率之间的相关性。 图6 DFT(wB97XD / 6-31G **)计算的过渡结构,用于1a的C5 OH与被奎宁Q1(左)或Q2(右)激活的PSCl3的反应。 为了清楚起见,省略了非临界氢原子。 方案4 催化循环 总之,本文开发出了一种新颖的,使用市售的PSCl3直接的奎宁催化的5-硫代磷酸化的一系列核苷。NMR,动力学,计算模型和催化剂衍生化研究为催化剂的多点识别提供了见解,该催化剂有利于在过渡态下实现底物的优选构象,从而实现高度选择性的硫代磷酸化反应。作者发现其机理最诱人的特征是相对弱的非共价催化剂底物相互作用的影响,该相互作用同时激活了反应组分,或者换句话说,多个位点负责微调催化活性。 作者还发现了奎宁的催化活性的三个关键要素:(1)奎宁的手性口袋控制反应性和选择性,(2)奎宁环磷的氯离子平衡的合理的一般碱催化作用,以及(3)喹啉部分的氮意外活化PSCl3。研究控制金鸡纳生物碱有机催化剂选择性的机理和关键因素是了解其催化效率并扩大其应用的必要步骤。考虑到金鸡纳生物碱作为特有催化剂的悠久历史,这种独特的机理途径应引起化学家的极大兴趣,因为它为在磷酸化领域及其他领域设计和使用这些催化剂开辟了新的范式。 Nastaran Salehi Marzijarani − Department of Process Research and Development, Merck & Co., Inc., Rahway, NewJersey 07065, United States; orcid.org/0000-0001-8940-4674; Yining Ji − Department of Process Research and Development, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey 07065, United States; orcid.org/0000-0002-9650-6844; https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c09192?fig=tgr1&ref=pdf 编辑:谢诗仪 审核:杨思慧
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