近日，四川大学化学学院余志鹏教授课题组在英国皇家化学会期刊 Chemical Communications 上发表题为“Visible-light Induced Photo-Click and Release Strategy between Monoarylsydnone and Phenoxylfumarate” 的封面论文(Inside Front Cover)。该工作报道了一种可见光诱导单芳基悉尼酮与苯氧基富马酸酯的光点击释放策略，该方法有望实现对药物的单细胞输送以及荧光团在 3D 空间内的精准时空可控释放。

点击化学作为一种官能团共价结合的工具，广泛应用于材料科学、生物技术和生物医学研究中。而光点击化学集成了点击化学和光化学的双重特性，进而展现出时间和空间的可控性的优点。目前，已开发的光点击生物正交化学反应主要包括以下几类。叠氮化物与二苯并环丙烯酮的环加成反应；二芳基四唑，二芳基悉尼酮与烯、炔的光点击反应；光诱导的 aza(oxa)-Diels-Alder 反应；光诱导硫醇与烯，炔和邻亚甲基萘醌的加成反应；光诱导菲醌-烯醚环加成反应，等等。

生物正交断键化学已迅速成为生命系统中操控生物分子以及研究其在活体中功能的有利化学工具。现今开发的具备键裂解功能的生物正交反应为研究生命系统中的小分子和生物大分子功能性复活开辟了新的可能性，使得多维控制在体外和体内的生物过程更加方便快捷。北京大学的陈鹏教授和樊新元教授近期也总结了这个热点研究邻域的现状（如图 1 所示），并且展望了未来的应用前景（ACS Cent. Sci. 2021, 7, 929–943）。其中应用最为广泛的是四嗪与乙烯基醚或 3-羟基反式环辛烯 (3-OH-TCO) 的 IEDDA 反应（图 1a），四嗪和异腈的[4+1] 环加成反应，这些方法均可用于活体中药物释放以及荧光的开启的双重功能。此外，悉尼酮亚胺与环辛炔的偶极环加成反应也可以用于双重荧光团的释放（图 1b）。然而光控的生物正交标记-释放的方法却稀少，仅有一例相关的报道采用了“点击”反应后的光脱笼的方法来实现双荧光的开启，但是其中重要的第一步点击过程本身却并不是光可控的。在本篇工作中，该课题组报道了一种新型的单芳基悉尼酮 (MASyd) 和苯氧基富马酸酯的光点击同时释放策略。不同于传统点击-释放的途径，该方法可以根据研究对象的三维形态和时序需求，利用光照射的多维度控制同时诱导共价结合并实现荧光生色和释放，且效率颇高可以在数秒内完成。因而有望进一步为三维空间中更精准地释放药物和荧光探针提供一种有效的化学工具，在生物治疗材料的构建和应用中也有较好的潜力（图 1）。

近来一段时间，该课题组报道了二芳基悉尼酮 (DASyds) 与环张力烯烃、炔烃和环状偶氮苯的光点击反应。然而，激活二芳基悉尼酮(DASyds)点击反应的光波长仍局限于 405 nm。受可见光激活二芳基四唑的启发，作者在悉尼酮的 N³ 和 C⁴ 位置上引入萘基或者寡聚噻吩基团，以此将悉尼酮的吸收范围和光物理转化特性深入拓展到可见光区，有效发展了可见波激发的悉尼酮光化学反应。

为了测试这些拥有较长吸收波长悉尼酮的光反应活性，作者筛选了一系列的亲偶极体。研究发现富马酸二乙酯(DEFA, 2g)展现出良好的光反应活性，并且与单芳基悉尼酮（例如，1m）的光反应在 2 分钟内可以快速实现吡唑啉的生成，以及光氧化芳构化过程并转化为稳定的吡唑化合物（图 2）。

为了利用光氧化芳构化来驱动与富马酸相关功能的释放，作者合成了一系列基于富马酸酯的 Michael 加成产物，通过 LC-MS 分析发现单芳基悉尼酮 1m 仅与苯氧基富马酸酯发生光点击反应，并且可以检测到释放的对硝基苯酚。因此，作者合成了含有荧光团的富马酸酯衍生物 2p 和 2o，利用富马酸二乙酯骨架淬灭了试卤灵和甲基伞形酮的荧光（图 3a）。通过单芳基悉尼酮 1m 与 2p 或 2o 的光点击反应实现了荧光的双开启（图 3b-c）。其中对于试卤灵在 438 nm（28 倍）和 588 nm（22 倍）处观察到分别的荧光开启，而对于甲基伞形酮则是在 444 nm 处呈现 246 倍的共同荧光开启。此外，作者利用 0.1s 的可编程间歇性激光刺激序列，展示了单芳基悉尼酮 1m 与 2p 的光点击释放反应所具备的高度精准和快速光可控性（图 3d-e）。

该课题组发展出了一种可见光诱导单芳基悉尼酮(MASyd)与苯氧基富马酸酯的光点击释放策略，在 405 nm 波长激发下实现了双荧光团的快速、灵敏的受控点击释放。该方法为进一步应用在单细胞上/内进行药物光点击释放和跟踪奠定了坚实的化学基础。从光控功能性生物材料的角度上来思考，寡聚噻吩单芳基悉尼酮在光激活之后不仅可以雕刻置换生物材料上预载的生物分子（包括小分子药物、多肽、蛋白、核酸），而且被光点击雕刻后的指定材料空间区域会具备潜在的光化学催化功能。

本文报道的研究工作得到了国家自然科学基金以及中央高校基本科研业务费的资助。四川大学化学学院学院已毕业硕士研究生刘辉为第一作者，赵小虎副研究员与余志鹏教授为本文通讯作者。

• Visible-light Induced Photo-Click and Release Strategy between Monoarylsydnone and Phenoxylfumarate
  Hui Liu (刘辉), Tingting Zheng, Yuanqin Zheng, Baolin Li, Xinyu Xie, Xin Shen, Xiaohu Zhao* (赵小虎，四川大学) and Zhipeng Yu* (余志鹏，四川大学)
  Chem. Commun., 2021
  http://doi.org/10.1039/D1CC02841C