对映选择性叔亲电(杂)苄基化:钯催化芳基乙酸酯取代单环氧异戊二烯

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季碳立体中心存在于许多生物活性分子和药物中,越来越普遍的临床候选药物把含有季碳手性中心作为药物化学的寻找目标以增加其三维立体中心。由于空间位阻,反应物之间轨道重叠较差,以及催化剂难以识别分子中三种高只有构想的非氢基团等原因使得非环状季碳中心的催化、对映选择性难以制备。尽管存在这些挑战,但由于人们对反应机理的理解不断增加,新型手性催化剂的出现,以及在温和条件下改进生成反应中间体的策略,具有季碳中心的无环分子的对映选择性合成领域蓬勃发展。

金属催化烯丙基取代法是制备立体季碳单元的最有效的方法之一,尽管使用硬和软碳亲核试剂在这些领域取得了进展,但这些方法无法获得某些结构的季碳单元。目前,叔烯丙基亲电试剂与主族有机金属试剂的直接对映选择性苄基化仍是未知的。在这方面,有必要开发新的方法不使用硬C(sp3)亲核试剂的对映选择性烯丙基苄基化。仲烯丙基亲电试剂对映选择性()苄基化的替代策略包括使用路易斯酸稳定,甲基偶氮杂环的去质子化,Cr(CO)3络合活化的甲苯的苄位化去质子化,4-苄基二氢吡啶与光催化氧化还原裂解,以及使用富电子的亲核试剂,可以在烯丙基化上进行芳构化。最近的报道使用a-芳基烯丙基碳酸酯亲电试剂4-苄基二氢吡啶可以用于生成季苄基立体中心,然而,对映选择性中等。最近,阿尔伯塔埃德蒙顿大学化学系Rylan J. Lundgren教授报道了手性钯催化剂促进对映体选择性烯丙基{attr}3157{/attr}反应生成()芳基乙酸酯生成内酯中间体,随后水解脱羧生成手性苄基化季碳立体中心的非环状产物。芳基乙酸酯的酯基作为一个无痕修饰基团调节反应活性,此外,内酯中间体可通过烯丙基化还原开环过程,立体发散性合成邻近的季碳立体中心的无环产物。


在经过条件筛选以后,作者对普适性进行了考察,苯环上含有吸电子基以及含氮杂环普遍具有很好的产率以及对映选择性。含有富电子的底物不反应,但是通过硝基转化可以得到富电子氨基以及脱氨化得到苯环产物。


乙酸芳酯取代一氧化碳异戊二烯生成的内酯可以作为其他立体选择性转化的中间体,通过脱羧生成不同类别的含季碳的无环分子。钯催化内酯烯丙基化,接着LiBH4介导1a的还原开环,经过两步反应生成具有邻近季碳立体中心的二醇产物4,产率为62-74%。当使用手性配体L1L2时,反应同时具有很好的对应选择性。


在钯催化环氧化合物与碳酸盐亲电试剂烯丙基化反应中使用芳基乙酸酯亲核试剂可能有两种机理途径,一种是将乙酸芳酯直接加到钯(烯丙醇)中间体A上生成醇C,然后自发内酯化反应生成1或者,A的反酯化形成Pd(烯丙基酯)B,烯醇亲核试剂的分子内亲核反应得到1


在亲电试剂的烯丙基取代反应中,易于制备的高稳定性芳基乙酸酯可以作为强碱性的芳基有机金属亲核试剂的替代品,内酯中间体开环后脱羧得到苯基化产物,ee> 90%。该内酯可通过催化剂控制区域发散性合成手性无环烯丙基化合物。该方法可用于其它与传统苄基有机金属试剂不相容的对映选择性反应。

Doi:10.1002/anie.202110525



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