正电子断层扫描（PET）是一种临床上常用的非侵入式的成像技术。这种技术可以实现对某些人体疾病的实时诊断和检测，尤其对肿瘤和神经系统疾病的检测具有重要意义。放射性示踪剂开发的进展加速了 PET 的临床应用，并促进了人们对通过合成后修饰引入放射性核素来合成PET试剂的稳健方法越来越感兴趣。由于很多小分子药物都包含芳香或者杂环体系，因此人们非常需要以一种简单且有效的方式在这些部分上引入放射性核素。考虑到放射性核素本身较短的寿命，因此采用合成后修饰的方式引入放射性核素是一种比较合理的做法。氟-18（18F）是一种最常用的具有短寿命的同位素，它具有十分优秀的成像性质，广泛的来源以及理想的半衰期（半衰期约为110分钟）。目前合成芳香C（sp2）-18F键最常用的方法是芳香亲核取代（SNAr）。这种方法可以将芳环上的卤素替换为18F。但是这种方法仅限于一些缺电子的芳香体系。后来人们对电中性或富电子的芳香系统的亲核取代引入放射性核素也做了一定程度的研究。主要集中于过渡金属介导的方法或者采用专业的核设备。作为芳烃官能化的主要底物类别，芳基（拟）卤化物是合成用于放射性氟化的有机金属或预官能化芳烃前体的常用中间体。显然，人们非常需要可以直接放射性氟化富电子的芳基卤化物的方法。然而，目前仍然缺乏对非活性的芳香卤代物进行放射性氟化的方法。
为此，美国北卡罗来纳大学教堂山分校李子博教授团队报道了一种光氧化还原介导的卤素/18F转换的方法在富电子芳香卤代物中引入放射性核素的策略。该工作以题为“Arene radiofluorination enabled by photoredox-mediated halide interconversion”发表在《Nature Chemistry》上。
根据作者之前的研究，在该工作中仍然使用吖啶作为光{attr}3157{/attr}，使用1-氯-4-甲氧基苯（1-Cl）作为模型底物。在多元溶剂系统（二氯乙烷/叔丁醇/乙腈）中，使用450nm的光照射含有模型底物、正丁基氟-18化铵和吖啶S1的混合溶液30分钟。通过HPLC可以分离出18F代的产物，但计算的放射化学转化率（RCC）仅有1.7%。仔细分析后作者认为在反应中氧气参与了竞争反应，导致副反应的发生。因此实验条件改为在氮气氛围下进行，并成功将18F代产物的分离产率提高到12.8±0.3，具有71.25GBqmol-1的活性。根据这些初步结果，作者随后筛选了SNAr 反应中常用的其他核离心剂。其中，卤代芳烃 1-溴-4-甲氧基苯 (1-Br) 的放射性氟化产生的 RCC 与 1-Cl 相当，而 1-碘-4-甲氧基苯 (1-I) 的反应性较低，RCC 低十倍。有趣的是，发现 1-氟-4-甲氧基苯 (1-F) 通过直接 19F/18F 交换提供最高产率的放射性氟化产物（79.7%）。这一观察结果代表了该领域的一个重要突破，因为它允许将富含电子的氟化生物活性化合物或药物简单有效地直接转化为 18F 标记的 PET 放射性示踪剂。而传统方法仅限于缺电子化合物的转化而且需要较高的反应温度。另外，作者还发现芳基三氟甲磺酸酯1-OTf 被成功地放射性氟化，但产率较低。而神奇的是，尽管在传统的方法中可以顺利转化，但在该方法中，1-甲氧基-4-硝基苯 (1-NO2) 是不反应的。通过在对底物的适用性进行筛查后，作者发现在底物中与氧原子相邻的不稳定C-H键对Cl原子的置换有抑制作用，但同样的底物对于19F/18F则没有明显的影响。间甲基取代基 (6) 导致 RCC 适度改善。而7-18F/8-18F/9-18F的成功分离可以归因于作者先前认为的阳离子自由基中间体的稳定性增强效应。2，4-二甲氧基取代的芳基卤化物包括10-Cl，10-Br和10-I分别可以给出良好、中等和较低RCC的10-18F产物。有趣的是，比单甲氧基 1-NO2 更富电子的 10-NO2 被成功地放射性氟化，RCC 为 48.3%。此外，作者还尝试了各类其他底物例如含有萘片段的、含有胺基的以及各类杂环化合物的卤化物等等，反应的产率均能在12%以上。通过几种同时带有两个不同卤素的芳基化合物，作者研究了18F代反应的选择性。研究结果表明：1）氯是比溴更好的去核剂，2）SNAr 的位置在很大程度上取决于芳烃的电子分布。作者还发现，可以通过SNAr反应以及双分子亲核取代反应分别实现在芳环和烷基上引入18F放射性核素。另外，对于同时含有缺电子以及富电子的基团，18F放射性核素取代反应优先发生在较富电子的芳环上。随后，作者将卤化物/ 18F 互变策略应用于已知药物和生物活性分子的放射性标记。实验证明，多种药物例如氯贝特、Boc 保护的托莫西汀、氟化多巴胺等分子都可以使用Cl/18F交换的方法通过相应的前体获得。由于方法的简单性及有效性，作者评估了直接 19F/18F 转化在生物相关的富电子芳烃中的应用。作者合成了10中18F标记的O-甲基酪氨酸，并在 MCF-7 乳腺癌模型中将其评估为潜在的 PET 试剂。尽管放射性示踪剂 54-58 和 60-62 是组成异构体，但 18F 和甲氧基取代的相对位置极大地影响了它们的肿瘤摄取和清除特征。大多数 PET 示踪剂在注射后 1 小时显示出最初显着的肿瘤吸收，然后在3小时时清除。相比之下，PET 药剂 57-18F-COOH、60-18F-COOH 和 61-18F-COOH在同一时间段内在 MCF-7 肿瘤中显示出高且持续的保留。作者还使用61-18F-COOH研究了氨基酸立体构型的影响。结果表明，与D构型相比，L构型的异构体在注射后备肿瘤的捏取加倍，并在注射后3小时增加了肿瘤保留。总之，这些结果表明我们的 19F/18F 转换策略可用于系统地研究具有不同药代动力学特性的新 PET 药物，用于癌症成像。总结，该工作发展了一种可被有效应用于富电子芳环上的卤素/18F交换反应。传统的18F引入需要较高温度下的芳香亲核取代，而且仅适用于缺电子芳环。该方法的提出为放射性核素标记的PET试剂的合成提供了新的方法。
来源：高分子科学前沿
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