由于具有氟取代的季碳手性分子在药物化学中起到了重要作用，因此合成氟化连续的多手性结构的分子引起了化学科学家们广泛的关注。然而，对于合成此类化合物的方法一直局限于原料复杂化，步骤繁琐，反应条件苛刻，产物的结果不佳。因此，发展一种高效的合成氟化季碳多手性分子的方法迫在眉睫。

近日，法国艾克斯-马赛大学Cyril Bressy课题组和Adrien Quintard课题组共同合作并首次提出先用氟化酮和醛通过羟醛-季先科反应在温和的条件下得到具有高非对映选择性的氟取代季碳的1, 3-二醇，此产物在双有机催化剂的作用下通过动力学拆分可得到一系列具有高对映选择性的目标产物（图1）。

对于这一提议，首先作者开展了羟醛-季先科反应的研究，作者通过反应条件的筛选发现，TBAI的添加可提高目标产物的产率（图2）。随后，作者对带有不同电子效应和不同位置取代基的氟化酮和醛进行了考察，结果表明可以得到一系列具有高非对映选择性（16个产物dr>99:1）和不错产率的三个连续手性中心的氟化季碳1, 3-二醇（27个例子）。值得注意的是，通过交换供体和受体可得到一对氟化反式二醇的非对映异构体（产物22和24）。

基于可逆反应和交叉实验，作者提出了羟醛-季先科反应的可能机理，并指出在椅式的过渡态中所有取代基都完美的排列在赤道位置上，其中羰基和氟原子处于反式方向。这和经典的 Cornforth-Evans 过渡态一样，减少了偶极-偶极相互作用，同时也有利于优秀的非对映选择性的控制（图3）。

为了制备具有高对映选择性的氟化二醇，作者随后又对氟化季碳反式二醇进行动力学拆分（图4）。作者选用Hyper-BTM作为有机手性催化剂，二异丙基乙基胺作为碱合成了一系列具有高对映选择性的氟化1, 3-二醇和相应的二酯或单酯。有趣的是，作者在一对非对映异构体的氟化二醇（产物22和产物24）的动力学拆分对比试验中得到了差异性结果，这说明氟化季碳同样参与了动力学拆分反应。另外，作者还对产物进行了衍生实验，通过双脱氧作用移去两个羟基基团，从而得到具有高对映选择性的氟化季碳化合物（ee >98%）。

综上，作者发展了一种简单、高效、直接的方法来合成一系列具有三个连续手性中心的氟化季碳1, 3-二醇，先用羟醛-季先科反应来控制非对映选择性，再用动力学拆分控制对映选择性以获得具有高对映选择性的目标产物。与此同时，对羟醛-季先科反应提出了可能的机理。

论文信息：

Enantioselective Synthesis of Acyclic Stereotriads Featuring Fluorinated Tetrasubstituted Stereocenters

Na Shao, Xueyang Liu, Valérie Monnier, Laurence Charles, Jean Rodriguez, Cyril Bressy, Adrien Quintard

Chemistry – A European Journal 

DOI: 10.1002/chem.202103874

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