摘要：作者发现了一种由芳基、杂芳基、烷基和功能化有机卤化物合成酰基氟化物的钯催化羰基化的方法。机理分析表明，该反应通过Pd(0)的可见光光激发的协同组合进行，以诱导氧化加成和配体有利的还原消除。这些共同创造了一个单向催化循环，该循环不受一氧化碳配位的经典效应的抑制。将酰基氟化物的催化形成与其随后的亲核反应耦合起来，开辟了一种以前所未有的广度进行羰基化反应的方法，包括组装高度官能化的含羰基产品。

羰基官能团是药物、天然产物和聚合物化学中最常见的单元之一。虽然已经设计了多种方法来获取含羰基的产品，但使用稳定的材料，在温和的条件下，以一般的方式，同时以最少的浪费，这样做仍然是一个重大挑战。对这些反应越来越感兴趣的一类底物是酰基氟化物。酰基氟化物具有不寻常的稳定性和高亲电活性，这使得它们比其他酰基卤化物更容易处理，并且它们的反应没有常见的副反应，例如外消旋或保护基团断裂。酰基氟化物通常通过羧酸与化学计量试剂(如三聚氰酸氟化物、DAST、XtalFluor-E或相关化合物)氟化形成(图1a)。这些试剂虽然有效，但都是高能试剂，可能具有腐蚀性或与官能团不相容，必须首先进行准备，这会增加使用步骤和浪费。

另一种方法是，从现有试剂中获得含羰基产品的最有效方法之一是金属催化的羰基化反应。这一点已在一系列合成中得到利用，包括几次大规模工业转型。这种情况下的一个挑战是它们的应用范围。例如，与合成酰化剂相比，羰基化中金属中间体的亲电活性通常较低。这可以部分地通过使用金属催化羰基化形成酰基亲电试剂作为产品来解决，例如酰基氟化物，如田中首先指出的，Okano, Manabe, Shibata, Ogiwara, 和Sakai进一步开发的(图1b)。不幸的是，这些仅适用于芳香族产品。后者是羰基化反应中的另一个常见问题，其中CO的金属配位增加了氧化加成障碍，并阻碍了组成大多数有用羰基产品的活性较低的C(sp³)底物的使用。在可能发生卤代烷羰基化的系统中，它们无法还原消除反应性酰基亲电试剂。

已经证明，可见光为解决氧化加成/还原消除化学中的一些限制提供了一种途径。这些利用直接Pd(0)光激发来驱动芳基甚至烷基卤化物在CO存在下的自由基氧化加成，而同时Pd(II)激发有利于还原消除，以生成用于捕获亲核试剂的酸性氯化物亲电试剂(图1c)。不幸的是，利用可见光驱动氧化加成和还原消除的限制与热化学中的限制相似。例如，酸性氯化物通常比试剂更容易光还原(苯甲酰氯：E_p/2=−1.2伏；芳基碘化物：−2.0至−1.8 V)。这抑制了大多数酸性氯化物作为产物的累积，相反，需要原位捕集器，这反过来又限制了许多功能化底物的使用。这些因素共同阻碍了催化羰基化的一般路线的设计，尽管它具有潜在的价值。

这些问题的一个可能解决方案是将可见光驱动的催化作用与酰基氟化物的合成相结合。从反应设计的角度来看，酰基氟化物比酸性氯化物或烷基卤化物具有更高的还原电位(苯甲酰氟化物：E_p/2=−1.9伏；图S1)，表明它们在Pd(0)的光还原过程中更稳定，从而通过催化作用形成。从合成角度来看，这可以使有机卤化物更普遍地形成酰基氟化物，并由此获得一系列羰基衍生物。然而，光化学反应中的一个必要步骤是稳定的极化Pd–F键的均裂(图1c)，这可能会对还原消除产生问题。

在考虑反应时，作者怀疑酰基氟化物的稳定性是否会开启一条不同的催化途径：在一氧化碳存在的情况下，Pd(0)的光激发和自由基氧化加成能否与催化剂/配体的影响相结合，以驱动热还原消除(图1d)，同时使用Pd(0)的光激发加速氧化加成是已知的，这样做与反应性酰基卤化物产品的热还原消除相一致，之前没有注意到。通过解耦用于驱动这两个相反步骤的力，原则上，这可能比单独使用热化学或光化学的催化更通用。作者之后描述了系统的研究。这导致了第一种羰基化方法，以形成芳基、杂芳基、烷基和官能化酸氟化物。将该步骤与亲核试剂的添加偶联提供了一种广泛适用的路线来进行羰基化，包括使用经典不可接近的亲电试剂和亲核试剂，或在环境温度下合成高度官能化的含羰基产品。

结果和讨论

作者最初的研究集中在钯催化的正丁基碘化物羰基化作为模型卤代烷底物。在没有添加配体的情况下使用 [Pd(allyl)Cl]₂，之前已经证明该配体可以催化三氟磺酸酰基的形成，a导致无反应，并且使用添加的单齿配体可以观察到低产率。然而，作者发现，转移到较大的芳基膦，例如大咬合角DPE膦，可以以中等产率生成烷基-酰基氟化物1a(图2a)。使用Pd前体(COD)Pd(CH₂TMS)₂可以提高反应效率，这可能会在温和条件下加速催化剂活化，并允许生成酰基氟化物，作为唯一可观察到的含有DPE磷(80%)的产物。原位生成的(DPE-Phos)Pd(CO)₂也有类似的结果，这与催化剂引发的作用一致。所使用的氟源对反应也很重要，其中CsF、ZnF₂和AgF导致的产物产率低于KF，而可溶性Me₄NF导致HF损失和烯烃消除产物的形成(图2b、S1和S2)。对照实验表明，在没有钯催化剂或DPE膦配体的情况下，或在高温下没有蓝光的情况下，没有形成酰基氟化物产品，每一种都符合反应所需的钯光激发。

接下来，作者研究了可见光对反应的影响。以环丙基取代的2b作为自由基时钟底物的对照实验导致开放产物1b的形成(图3a)。与6-溴-1-己烯相关的实验产生自由基环化产物，酸性氟化物1c。通过在自由基TEMPO存在的情况下进行催化，可以看到更有力的自由基形成证据，自由基TEMPO抑制反应并形成催化量的烷基自由基TEMPO加合物3。在没有蓝色LED灯的情况下，未观察到任何反应。与相关报道类似，这些结果与光诱导电子从钯转移到烷基碘化物形成烷基自由基的情况一致。

化学计量研究提供了还原消除步骤的见解。Grushin和Skrydstrup之前已经指出，原位生成的钯(芳酰基)氟化物配合物分别与PPh3和Xantphos配体进行热还原消除。(15) 对于Xantphos，反应需要70°C。相反，DPE-Phos配位钯芳酰基中间体与氟化物源反应，在环境温度下15分钟内进行近定量还原消除(图3b)。类似的烷基-酰基氟化物的形成过程中也观察到类似的行为。(16) 这一步骤可以通过氟化物与钯的初始配位进行还原消除或氟化物直接攻击酰基配体来实现。(17) 在蓝色LED灯的存在下进行这些实验会导致类似产率的酰基氟化物的形成，表明光既不会加速这一步骤，也不会显著干扰一旦形成的产物(图3b)。对于催化同样重要的是，在光照下或在高达100°C的温度下(远远超过催化中使用的环境温度)，酰基氟化物产品不会重新加入到共稳定和DPE磷配位的Pd(0)中。这与酸性氯化物和Pd(0)的反应形成对比，Pd(0)在任何一种条件下都会快速发生，之前的研究在钯催化的偶联反应中使用酰基氟化物作为底物。

总的来说，数据表明，钯上的空间位阻DPE磷配体产生了一种催化剂，该催化剂将可见光驱动的氧化加成的光活性与酰基氟化物的有利热还原消除相结合(图3c)。后一步非常容易，通过1H和31P NMR分析监测催化显示(DPE-Phos)Pd(CO)₂是主要的催化剂静止状态(图S3)。有趣的是，与经典的羰基化反应不同，在经典的羰基化反应中，一氧化碳通常通过抑制氧化加成而起到有害的动力学作用，CO似乎不会显著影响这一光驱动步骤(图3b)。相反，CO似乎在还原消除后起到稳定光活性(DPE-Phos)Pd(CO)₂的生产动力学作用。这和酰基氟化物相对较高的还原电位一起，提供了快速、单向催化循环以形成活性酰基氟化物。

这些步骤的组合可以为羰基化酰氟的合成提供一个通用的平台。作为示例，芳基碘化物阵列可经历快速(4–8 h)蓝光驱动的羰基化以形成酰基氟化物(图4)，包括带有对-(1d–f)、间-(1h，i)或邻位-(1g)取代基的酰基氟化物。该反应同样适用于缺电子(1e，j)或富电子(1f)芳基碘化物，以及含有潜在敏感取代基的底物，例如腈(1e)、酯(1j)、羧酸(1i)和磺酰胺(1k)。还可并入杂芳基碘化物(1l)。虽然在没有蓝光的情况下，芳基碘化物缓慢的热羰基化为酰基氟化物也是可行的，但更具挑战性的芳基溴化物也可以在环境温度下使用稍多的钯催化剂(10 mol%Pd)转化为酰基氟化物，这在酸性氯化物合成中是不可行的反应。这里也有类似种类的取代产物，例如具有给电子(1m，o)或吸电子取代基(1n，p)的产物。也可以使用合成有用的杂芳基溴化物(1r，s)。

该平台还开辟了一种羰基化烷基卤化物以形成有价值的烷基-酰基氟化物的方法。可以使用简单的以及功能化的伯烷基碘化物，包括具有新戊酸盐(1t)、烷基氯(1u)和三氟甲基(1x)的伯烷基碘化物。由于竞争性烯烃形成，仲烷基碘化物(1bb–cc)以略低的产率进行羰基化。更广泛可用的烷基溴化物也可用于形成酰基氟化物，并可用于多种一级(1dd–jj)、二级(1kk pp)甚至三级(1qq)底物。使用1个atm CO(例如1u、1hh、1jj)可以以合理的收益率实现这些目标。当反应在温和条件下进行时，诸如缩醛-(1vv–ww)、保护氨基-(1mm，1fff–hhh)、杂芳基-(1bbb)和烯烃取代基(1ccc–eee)等敏感功能都是可以容忍的。高官能团兼容性包括α-碳上带有酯(1tt–uu)、保护醛(1ii)、氧代烷(1ll，1oo)或氮杂环丁烷单元(1mm)的底物，催化剂负载量略有增加(10 mol%Pd)。这些在以前的催化系统中都不可行。反应性甚至可以扩展到活化的烷基氯化物，以中等产率形成苯甲酰氟化物1iii。

接下来，作者探索了该化学在羰基化中不具有经典可行性的更多功能化底物上的应用。例如，配位底物，例如具有2-嘧啶(4a)、4-甲酰基呋喃(4b)和2-咪唑(4c)单元的底物，都可以使用该平台转化为酰基氟化物。含有羧酸的底物(4e)可以与原位陷阱一起使用，这是一种通过经典的酰基氟化物合成很难形成的化合物。该反应还与更紧密的官能化的药物相关结构相容。例如，雄甾酮(4f)、丝氨酸(4j)和吲哚美辛(4h)的烷基溴化物可羰基化为酰基氟化物。强配位咪唑类药物proxyphylline(4k)或螯合吡啶基噻唑类食欲素受体拮抗剂4i也有类似的结果。使用α-官能化烷基卤化物的能力也允许从相应的烷基溴首次羰基化合成受保护的α-氨基酰基氟化物4l。

最后，将酰基氟化物的催化形成与其后续反应偶联，可以获得具有高度官能化的卤代烃和亲核成分组合的含羰基产品。例如，N-保护的β-氨基烷基溴化物可与末端含炔醇(4m)结合，杂环取代硫醇与氮杂环丁烷或缩酮取代的烷基溴化物(4p，s)也可结合。弱亲核N-杂环可以与杂环-(4t)或腈(4q)取代的卤代烷结合到该平台中，后者的产物含有未保护的苯酚官能团。萜类亲核试剂(如橙花醇)可用于获取酯(4n)，驱虫剂伊卡啶也可用于获取酯(4n)，伊卡啶可与α-酯官能化烷基溴配对形成4u。甚至可以在两种组分上具有配位功能的情况下进行反应，例如含吡啶基噻唑的烷基溴与功能化醇(4o)的羰基化偶联，或基于吲哚美辛的烷基溴与伊卡啶(4v)的组合。在各种有机卤化物和亲核试剂之间(图4和图5)，这提供了最广泛适用的方法来执行钯催化羰基化，包括合成功能化产品。

总之，可见光和钯催化的结合为从可用的有机卤化物、一氧化碳和氟化物合成酰基氟化物提供了一个多功能平台。这些产物的亲电性可用于与多种亲电和亲核底物进行钯催化的羰基化反应，作为有效合成复杂含羰基产物的途径。更重要的是，这些结果表明，将钯的光激发与配体和底物的影响结合起来，以促进还原消除，可以极大地扩展钯催化羰基化化学的适用性。考虑到依赖于氧化加成/还原消除循环的平台的多样性，作者预计这种方法可以作为获得偶联反应的有效和通用催化剂的途径。

Versatile Palladium-Catalyzed Approach to Acyl Fluorides and Carbonylations by Combining Visible Light- and Ligand-Driven Operations

Yi Liu, Cuihan Zhou, Meijing Jiang, and Bruce A. Arndtsen* (加拿大麦吉尔大学化学系)

DOI：10.1021/jacs.2c01951