近期，研究人员成功地报道了一项具有重要意义的化学合成方法，利用Pd0-催化的甲基C(sp3)–H芳基化实现了两种indidene家族天然产物的差异合成，分别是(±)-indidene A，11步，1.7%产率，和(+)-indidene C，13步，1.3%产率。这一方法在手性和非手性模式下均可实现，其中手性模式的选择性高达99:1。通过Ni-催化的脱氢偶联反应，进一步对共同中间体进行改造，迅速引入了(±)-indidene A的芳酰基团。与此同时，通过Suzuki-Miyaura偶联反应构建了(±)-和(+)-indidene C的联苯系统。这些研究为优化indidene B和C的结构提供了有力支持。

        indane基本结构在多个次生代谢产物类别中广泛存在，包括多酮类、萜类和生物碱等。这些结构也广泛存在于许多具有生物活性的分子中。其中，indidene和renifolin是两种萜化多酮，分别从东南亚植物Streblus indicus和Desmodium renifolium中分离得到，对癌细胞系表现出轻度体外细胞毒性。另外，最近有报道称invulucrasin C具有抗炎特性。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

        针对indane核心的合成策略因非催化和催化方法的丰富性而变化巨大。与此同时，过渡金属催化的C–H官能化方法在合成复杂天然产物的总合中得到越来越广泛的应用，通常能够实现更为简便的合成序列。特别是，几种天然产物的indane片段是通过基于Pd、Rh和Ir催化剂的C–H官能化方法构建的。本文作者团队通过开发基于Pd0-催化的C(sp3)–H活化的反应为合成与天然产物相关的环系系统做出了贡献。鉴于这方面的经验，他们决定探索(±)-indidene A和(+)-indidene C的全合成。从结构上看，这两类多酮的主要区别在于它们在trans构型的indane环上的C1或C7位置连接了相同的含氧苯环。这些分子还具有高度羟基化的芳香环，容易氧化，在未保护形式下合成具有挑战性。虽然indidene A以trans相对构型随机存在，indidene B和C被报道为具有cis和trans对映异构体，其绝对构型如图所示。对于indidene A，通过X射线衍射（XRD）分析进行了结构确定，几乎没有疑虑的余地。相比之下，对于indidene B和C的相对和绝对构型的确定是通过ROESY实验和比较电子圆二色性（ECD）分析进行的，仔细检查时似乎更加模糊。特别是，他们发现indidene B是唯一报道带有cis构型的indidene/renifolin同分异构体。此外，尽管它们具有相反的相对构型，indidene B和C的1H和13C NMR谱几乎相同。这种不确定性为通过化学合成阐明这些分子的结构提供了机会。因此，他们开始合成indidene A和C，并选择使用C(sp3)–H芳基化作为构建indane核心的策略。

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       他们的回溯分析如图所示。他们假设indidene A和C可以源自一个共同的trans-indane-二醇中间体3，其中在C1甲基羰基基团上引入二氧芳环将导致indidene A（1），而在C7位置芳基化则形成indidene C（2）。共同中间体3可以通过官能团互换追溯到possessing a single stereogenic center的indane中间体4，后者可以通过aryl bromide 5通过手性（用于indidene C）或非手性（用于indidene A）的甲基C(sp3)–H芳基化生成。这一转化具有挑战性，因为在邻近没有活化基团的情况下，次级C–H键通常不活泼。在这方面，他们团队最近报道了一种Pd0-催化的手性选择性甲基C(sp3)–H芳基化方法，其中采用了体积庞大的IBiox型N-杂环卡宾（NHC）配体，解决了这一反应性问题，并提供了高手性选择性。这一键合断裂提供了一个线性前体5，可以通过二甲基丙二酸酯的顺序烷基化轻松获得。这种策略旨在实现结构元素的便捷操作，同时将非策略性步骤保持到最低。

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标题：Methylene C(sp3)–H Arylation Enables the Stereoselective Synthesis and Structure Revision of Indidene Natural Products 

作者：Anton Kudashev+, Stefania Vergura+, Marco Zuccarello Thomas Bürgi, and Olivier Baudoin*

链接：https://doi.org/10.1002/anie.202316103