许多肽类天然产物，如套索肽、环肽和环寡肽，在构象上受到限制，并表现出生物稳定性，使其成为药物开发的有吸引力的支架。尽管许多肽可以通过化学方法合成和修饰，但结状套索肽如小菌素J25（MccJ25）及其类似物的合成方法仍然难以实现。由于通过纯生物学方法获得的MccJ25类似物的化学结构空间十分有限，University of Zurich的Nina Hartrampf课题组提出了一种混合方法：基于流动的非天然前体肽的化学合成，然后用重组成熟酶进行体外转化，以产生更多样的套索肽。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，该研究建立了对含有57个氨基酸的MccJ25前体肽McjA进行了的快速、流动的化学修饰合成。然后对MccJ25的生物合成酶McjB和McjC的异源表达进行了广泛优化，以提高产量并促进MccJ25的多种类似物的合成，包括将非经典酪氨酸和组氨酸衍生物掺入套索支架中。

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最后，使用这种化学酶策略产生了一种在环区含有三个D-氨基酸的生物活性类似物，并结合了主链N-甲基化。这种方法提供了快速获得化学修饰的套索肽的途径，可用于研究结构-活性关系、表位接枝和治疗性能的改善。

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原文标题：Merging Flow Synthesis and Enzymatic Maturation to Expand the Chemical Space of Lasso Peptides

原文作者：Kevin Schiefelbein, Jakob Lang, Matthias Schuster, Claire E. Grigglestone, Robin Striga, Laurent Bigler, Meredith C. Schuman, Oliver Zerbe, Yanyan Li, and Nina Hartrampf*

https://doi.org/10.1021/jacs.4c03898