分享一篇发表在Science Advances上的文章，题目为“The RNA demethylase FTO promotes glutamine metabolism in clear cell renal cell carcinoma through the regulation of SLC1A5”，通讯作者是来自斯坦福大学的Erinn B. Rankin教授，研究方向为解析癌细胞和肿瘤微环境之间的相互作用。

肾细胞癌作为一种致死率较高的癌症，目前尚缺乏有效的治疗手段，因此解析肾癌发生过程中的分子机制显得极为重要。谷氨酰胺作为一种肿瘤生长过程中吸收的重要外源性碳源，参与着复杂的代谢通路，但是研究者对于肾癌过程中对谷氨酰胺发生代谢重编程的机制仍然知之甚少。此前，作者发现敲低RNA去甲基化酶FTO能够促进肿瘤生长，因此想要由此探究其对谷氨酰胺代谢是否会产生影响。

首先研究人员使用重标谷氨酰胺的同位素示踪研究，分析对照组和添加FTO抑制剂或者敲除FTO的实验组中的各个TCA循环的关键代谢物的同位素分布。结果显示FTO抑制剂的添加能够抑制细胞中还原羧化的过程，诸如苹果酸、富马酸、天冬氨酸等各代谢物含量显著降低。由于天冬氨酸将参与下游的嘧啶合成途径，因此抑制FTO组中相关的前体也监测到水平降低，说明干扰了嘧啶的合成途径。

除了参加TCA循环之外，谷氨酰胺还能够用于GSH的生物合成，研究者发现抑制FTO能够降低GSH合成并且增加ROS水平，为了考量这一过程中是否会增加DNA的损伤，作者使用组蛋白γ-H2AX的磷酸化作为DNA损伤的标志物，发现对FTO抑制会增加损伤，但当回补嘧啶和抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸时，又能够减少损伤的发生。这些结果表明这种DNA损伤不仅与ROS增加有关，同时与嘧啶的丰度有关。

为了寻找FTO对影响谷氨酰胺代谢的作用靶标，在癌症基因组数据库中发现，SLC1A5的高表达水平和患者生存率降低密切相关，这个蛋白将负责谷氨酰胺向胞内的转运，在维持谷氨酰胺依赖性癌症的生长和存活中起重要作用。根据这一线索，在敲除FTO体系中回补SLC1A5，能够一定程度上消除还原羧化抑制和GSH降低的生物过程，并且减少DNA损伤过程，最终能够增加肿瘤细胞的生长和存活。这些数据都表明SLC1A5是FTO的重要靶标。

总的来说，本文证明了 FTO可能通过对mRNA去甲基化从而促进 SLC1A5 表达以调节谷氨酰胺代谢，增强肾癌细胞的生长和存活。FTO的治疗靶向可能是在肾癌治疗中增强DNA损伤剂治疗的有效策略。

本文作者：SHL

责任编辑：LYC

DOI：10.1126/sciadv.adv2417

原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.adv2417