本文报道了一例通过Brønsted碱催化实现α-卤代醛的非共价烯醇活化，进而完成与氮杂二烯的高立体选择性[4+2]环化反应，从而构建得到一系列多官能团化的手性异硫脲类化合物。该不对称催化反应的特色在于利用非共价活化策略，实现含大位阻的醛类化合物的有效活化。

醛类化合物可被喻为有机小分子催化体系建立的“先驱者”和“践行者”，在众多的不对称催化反应中有着十分广泛的应用。早在本世纪初，List和Barbas III等发现了简单的饱和醛可以被手性仲胺催化剂通过烯胺历程活化参与不对称反应，从而拉开了有机小分子催化领域复兴的序幕。随后，基于醛类底物的共价催化模式不断开发与丰富，一些活化醛的重要基元催化模型迅速发展成熟，包括：醛的烯胺活化模式、α, β-不饱和醛的亚胺盐活化历程、经由烯胺中间体的SOMO活化、氮杂环卡宾通过Breslow中间体对醛的极性反转等。然而，共价催化体系对于活化具有显著位阻效应的醛类化合物仍然充满巨大挑战。通过分析关键中间体结构发现：共价催化模式的基本特征是需要通过共价键将小分子催化剂与醛类底物相连接，形成催化活性物种，参与相应的不对称反应。尽管这类中间体具有构象较为稳定、手性控制可靠等多种优点，然而催化活性中间体的形成须通过空间距离紧密的共价键来实现，因而此类模式大多对于底物自身的位阻效应较为敏感。例如，在手性胺催化体系中，即便使用位阻较小的伯胺催化剂，醛基α-位的取代类型通常也只能兼容氢、甲基、乙基等少数位阻较小的基团。对于位阻较大的基团或杂原子取代基，如：α-位具有卤素、氧、氮、硫原子取代的醛类化合物，通常都难以很好地实现不对称催化转化。

成都大学李俊龙教授团队长期致力于利用有机小分子催化，探索研究醛类化合物的新活化模式。在此之前，我们团队已经报道过一例通过α-卤代醛的烯醇活化与不饱和酮的不对称环化反应，高对映选择性地构建一系列具有卤代季碳中心的手性六元氧杂环分子（Angew. Chem Int. Ed.2018, 57, 1913.）。但针对于该非共价催化模式，仍然需要更多的开发与应用，从而理解与丰富其催化的独特之处。基于此，我们设想能否将α-卤代醛的烯醇活化扩展至手性异硫脲骨架的构建，能否进一步扩宽α-卤代醛的适用范围，以及能否通过DFT计算来理解大位阻醛的烯醇活化特点等等。

作者首先以苯并噻唑型氮杂二烯与α-氯代苯丙醛为模板底物，对反应条件进行了筛选及优化，考察了一系列溶剂、手性胺类催化剂，温度，添加剂等因素对反应效率的影响，最终确定了最优的反应条件。随后在最优条件下，作者对反应的底物普适性进行了考察。对于氮杂二烯类底物，作者发现该烯醇活化模式能够很好地兼容各类含不同取代基的苯并噻唑型氮杂二烯，都能以非常好的对映选择性得到目标的手性异硫脲化合物。

此外，作者还通过对氮杂二烯底物的控制，实现其与多种含不同电性或位阻取代基的α-氯代苯丙醛的高对映选择性以及非对映选择性的环化反应。值得一提的是，α-溴代苯丙醛、α-氟代苯丙醛（首次实现）均能参与该不对称催化反应，从而使得产物骨架中的手性季碳卤代中心能够更加丰富可变。

为了进一步研究该策略的适用性，作者还进行了反应的克级放大实验，此反应放大到克级后，收率并没有显著地下降，显示出该方法具有一定的合成实用性。并且还验证了所得的手性异硫脲产物的衍生潜力，其通过一些简单的转化，能快速地合成其它类型的化合物。包括：产物的半缩醛羟基能够通过卤代反应（如氟代，氯代）构建独特的双卤代异硫脲分子；产物能够通过连续氧化得到芳构化产物；以及产物中的季碳卤中心经由S_N2亲核取代能够得到手性中心翻转的衍生产物等。

最后，作者对反应机理也进行了DFT计算研究。在实验过程中，作者分别对产物的major部分以及minor部分进行了单晶衍生实验，发现该不对称催化反应的非对映选择性出现在季碳卤中心位置。因此，考虑到反应过程中1, 4-加成步骤是该反应立体选择性控制的关键所在，作者对该步骤中的四种关键中间体过渡态进行了细致的研究分析，发现(2S, 3R)-TS是其中最优势的过渡态，这也与实验相符合。此外，作者还对四种关键中间体进行了非共价作用分析，结果进一步佐证了(2S, 3R)-TS的优势所在。

综上所述，在该工作中李俊龙教授团队在前期工作基础之上，利用Brønsted碱催化实现α-氯代醛、α-溴代醛、α-氟代醛的非共价烯醇活化，从而完成与氮杂二烯的高立体选择性[4+2]环化反应，构建得到一系列多官能团化的手性异硫脲类化合物。该反应体系条件温和，绿色高效，具有优秀的底物普适性。此外，反应的DFT计算初步解释了该催化反应中所观察的优异立体选择性原因。