介绍一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章“Targeting thymine DNA glycosylase induces synthetic lethality in p53-deficient cancers”。通讯作者是来自中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的杜雅蕊研究员和徐国良研究员、来自上海交通大学的张良教授以及来自赛岚医药的吴海平博士。

胸腺嘧啶DNA糖基化酶（Thymidine DNA Glycosylase，TDG）是碱基切除修复和DNA去甲基化的关键酶，兼具转录调控功能，在胚胎发育和肿瘤发生中发挥重要作用。在肿瘤中，TDG相对于正常细胞显著高表达，但TDG在癌症进展中的具体机制及其治疗靶点潜力尚不明确。P53突变是人类肿瘤中最常见的遗传改变，p53缺失的癌症尤其恶性且缺乏有效治疗策略，但p53难以通过靶向开发小分子抑制剂进行治疗。近年来，合成致死（synthetic lethality）为靶向特定基因缺陷的肿瘤提供了新思路，逐渐成为一种成熟的肿瘤治疗策略。这一概念是指，两个基因中任一个单独被破坏是可行的，但同时破坏两个基因会导致细胞死亡。而本研究证明了，TDG抑制能在p53缺失的癌症中诱导合成致死性，并开发TDG抑制剂，证明了其作为治疗恶性肿瘤的有潜力靶点。

在实验中，作者首先发现，p53缺失肿瘤存活依赖于TDG高表达，暗示TDG可能是p53缺失后维持肿瘤细胞生存的关键蛋白，并证明了TDG敲除在p53缺失肿瘤中诱导合成致死性。随后，作者利用高通量药物筛选平台，基于TDG的糖基化酶活性建立底物荧光筛选体系，从4,406种天然产物中鉴定先导化合物NCRC20098，经结构优化获得首个TDG共价抑制剂C-271，并解析了C-271通过靶向TDG活性位点附近的C276抑制其酶活。作者证实该小分子对多种TP53突变的肿瘤均有抑制细胞增殖的效果，并显著增强抗免疫检查点抑制剂（CTLA-4抗体）的治疗效果。

接下来，作者利用C-271尝试解析TDG相关的免疫激活机制。TDG KO或C-271处理导致胞质dsRNA异常积累，激活RIG-I/MDA5-MAVS通路，诱导I型干扰素（IFN）反应；而MAVS KO可挽救细胞生长抑制，证实该通路的必要性。通过ChIP-seq等测序分析，作者关注到TDG与p53共定位于DHX9启动子，ATAC-seq证实TDG与p53双敲除后染色质可及性降低。DHX9是RNA解旋酶，其表达下调导致SINE来源的dsRNA解旋障碍。DHX9过表达可挽救TDG敲除导致的dsRNA积累和生长抑制。

总的来说，本研究首次揭示TDG与p53的合成致死关系：TDG通过维持DHX9转录防止dsRNA积累，p53缺失或突变时TDG成为必需基因。共价抑制剂C-271在p53缺陷肿瘤中选择性诱导免疫原性细胞死亡。该研究拓展了DNA修复酶在肿瘤免疫调控中的功能认知，为p53突变癌症这一"不可成药"靶点开辟了新的治疗策略。

本文作者：FTY

责任编辑：MB

DOI：10.1038/s41589-025-02100-1

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-02100-1