分享一篇发表在Nat Chem Biol上的文章，文章题目为“Complex-specific inhibitors for interrogating ATAC histone acetyltransferase complex”，本文通讯作者为香港大学化学系的李祥教授、深圳湾实验室的李歆研究员、香港大学药理及药剂学系的汪卫平助理教授和清华大学基础医学院的李海涛教授。李祥教授专注于组蛋白修饰的调控和功能研究，李歆研究员专注于开发化学探针并综合运用蛋白质组学技术鉴定和表征组蛋白及非组蛋白表观遗传修饰介导的蛋白-蛋白相互作用，以期发现疾病治疗新靶标，汪卫平老师专注于药理学和药物递送领域的研究，李海涛教授专注于表观遗传与疾病领域的研究。

组蛋白乙酰转移酶（HATs）通过修饰染色质来调控基因表达，而这些转移酶不是单独起作用，它们与其他蛋白形成复合物，决定底物的特异性、基因组定位和功能的差异。

为了研究含Ada-2-A（ATAC）的HAT复合物在基因调控中的具体作用，作者开发了能特异性地将ATAC复合物与染色质解离，同时不影响复合物完整性或HAT酶活性的化学抑制剂。

为了设计抑制剂，作者想到ATAC中的独特非催化亚基YEATS2，它通过YEATS识别并结合组蛋白H3K27乙酰化，YEATS2–H3K27ac相互作用的扰动导致ATAC与染色质解离，降低ATAC依赖的组蛋白乙酰化水平。因此可以针对YEATS结构域开发特异性抑制剂，从而实现对ATAC复合物功能的调控。此前研究表明，YEATS与含有共轭结构的分子有较高亲和力，作者推测，扩展分子上含有的共轭结构或许有助于提高分子与YEATS的亲和力，因此他们合成了18条从H3K27Ac（22-32）衍生而来的十肽结构，与已知的YEATS高亲和力光交联探针photo-H3K27bz竞争性标记，发现了侧链含有苯并呋喃的LS-08表现出最强的竞争效果和亲和力，且LS-08对其他的YEATS结构域并未表现出较强的亲和力。之后作者进行了构效关系的研究，另外合成了一系列探针，得到更强的LS-131（Kd=0.2 M）。

但是LS-131的穿膜性较差，作者基于LS-131与YEATS的结构进一步对其结构进行优化，得到LS-170。LS-170的穿膜性得到很大改善，体外对YEATS2的抑制效果有一定提升，且表现出高度选择性。FRAP实验也表明，LS-170可以在细胞中抑制YEATS与染色质的结合。

之后作者在LS-170的基础上，衍生得到光交联探针photo-LS-170，用LS-170与其竞争，在蛋白质组中定量地检测了LS-170的选择性，发现它可以选择性标记MBIP和YEATS2，MBIP也是ATAC复合物中的一员。

至此，作者已经得到了一个对YEATS2特异性、亲和力较好且能穿膜的抑制剂，之后，作者在细胞中进行ATAC功能的研究，发现LS-170处理后的细胞，YEATS2在基因组中中的结合信号显著下降，降低了ATAC依赖的组蛋白乙酰化水平，并下调了ATAC控制基因的表达，导致肺癌小鼠模型中肿瘤生长的显著抑制。

本文作者：LZ

责任编辑：WYQ

DOI：10.1038/s41589-025-02132-7

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-02132-7