分子骨架编辑（skeletal editing）通过在原子层面直接重构分子主骨架，为复杂分子的快速衍生和结构多样化提供了一种高度集成的合成策略。相较于传统官能团修饰，该策略能够实现分子类型的“跃迁式”转化，在药物化学与功能分子设计中具有独特优势。吲哚与喹啉是天然产物和药物分子中极为常见的两类杂环骨架，二者之间的骨架互变往往会显著改变分子的构象特征与生物活性，因此，发展高效可控的吲哚骨架重塑方法长期受到关注。

经典的吲哚单碳环扩张反应虽为该领域奠定了基础，但普遍依赖高反应性卡宾前体或重金属体系，存在条件苛刻、副反应多以及底物适用性受限等问题。尽管近年来通过光催化或过渡金属调控在选择性方面有所改进，(图1B)“单碳插入”过程仍高度依赖预先构建的专用卡宾等价体，限制了其在复杂分子后期修饰中的应用。

电化学有机合成以电子作为清洁的氧化还原试剂，能够在温和条件下实现反应过程的精细调控。已有研究将电化学策略引入骨架编辑领域，(图1C)实现了杂环体系中的氮原子插入转化，但在电化学条件下直接完成吲哚骨架的单碳插入并驱动环扩张，仍缺乏通用可行的解决方案。这一关键空白，构成了本研究的出发点。

图片来源：JACS

本研究突破了传统吲哚骨架单碳插入反应对复杂卡宾前体与过渡金属体系的依赖，构建一种以简单原料为碳源、由电化学过程精准驱动的全新骨架编辑策略。(图1D)作者设想，通过电化学条件下原位生成高反应性中间体，有望在温和、可控的体系中实现吲哚向喹啉的高效骨架转化。基于这一思路，研究选用结构简单且易得的醛类化合物与水合肼作为反应前体，使其在反应体系中原位缩合生成腙中间体，并在阳极氧化条件下发生脱氮过程，瞬时形成活性卡宾物种。该卡宾随后选择性插入吲哚C2–C3 位点，引发环扩张并最终转化为喹啉骨架。整个反应过程无需预先合成的卡宾等价体，也不依赖过渡金属催化剂，而是通过电流输入实现关键反应步骤的精细调控。在方法学验证过程中，作者系统考察了电流强度、电解质、反应气氛及电解池结构等因素，明确了氧气在阴极侧参与反应并协同推动反应进程的关键作用。同时，该策略在底物拓展中表现出良好的普适性，不仅适用于多种取代吲哚，还可通过调节醛底物类型，实现CH₂或CH₂R 片段的灵活插入，从而构建结构多样的喹啉产物。结合氘代标记、电化学循环伏安及中间体捕获实验，作者从实验层面系统论证了反应优先经历“腙电化学氧化—卡宾生成—三元环中间体—环扩张”的整体反应路径。

图片来源：JACS

该研究首次在电化学体系中实现了吲哚骨架的单碳插入式重构，为分子骨架编辑在“碳原子层面”的发展提供了具有示范意义的新范式。从方法论角度看，该工作摆脱了对专用卡宾前体和过渡金属催化体系的依赖，将简单醛类转化为可编程的“碳单元来源”，显著提升了单碳插入反应的通用性、可持续性与操作友好度。同时，电化学平台所具备的反应条件温和、电子转移可精确调控等优势，使得这一骨架编辑策略在复杂分子和官能团丰富体系中仍保持良好兼容性，拓展了其在后期分子修饰中的应用空间。从应用层面来看，喹啉骨架在抗肿瘤、抗感染及神经系统相关药物中占据重要地位，该方法对药物分子和生物相关结构的良好适应性，展示了其在药物骨架跃迁式优化与结构多样化构建中的潜在价值。更进一步而言，该工作将电化学合成与分子骨架编辑深度融合，为未来发展不对称骨架编辑、串联反应设计以及连续流电化学合成提供了可借鉴的反应逻辑与技术框架，体现了“以电流驱动结构创新”的方法学前景。

标题：Electrochemical Indole Skeletal Editing via Single-Carbon Atom Insertion

作者：Yuqi Chen,‡ Guanzheng Feng,‡ Yisan Shen, Zhihao Liu, Chenghui Sun, Weixiao Ji,* He Huang,*  and Siping Pang*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c19912