J. Am. Chem. Soc. | 烷基锆硼试剂与芳基卤化物选择性交叉偶联反应

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今天给大家介绍一篇近期发表于J. Am. Chem. Soc.上的文章,题为Chemoselective Cross-Coupling of gem-Borazirconocene Alkanes with Aryl Halides。本文的通讯作者是南京理工大学的姜超副教授与北京生命科学研究所的齐湘兵博士。

金属亲核试剂的选择性交叉偶联可以促进多种转换反应,从而建立复杂的分子结构。在已报道的双金属试剂试剂中,烷基锆硼试剂是一个合成潜力巨大的合成子,可以由烯基硼酸酯和氢氯二茂锆通过锆氢化反应轻松制得。由于C-Zr键和C-B键的极性不同,使得该试剂能通过不同反应(如交叉偶联、亲核取代、亲电加成)实现相继官能团化;由于有机锆化合物比有机硼化合物反应活性更高,因此可以获得有机硼衍生物(图1)。

1.烷基锆硼试剂及其官能团化反应

此课题组先前已报道了一级烷基锆试剂的交叉偶联反应,但是至今仍没有相关二级烷基锆试剂(包括烷基锆硼试剂)的报道。

远程官能团化的方法可以通过链行走过程活化C-H键和C-C键,内烯烃的锆氢化反应发生Zr-H消除和再插入过程,使Cp2ZrCl(二茂锆)单元在烷烃链上“行走”到位阻最小的链末端生成一级烷基锆试剂。但是,目前还没有普适的方法能引导逆向“链行走”生成具有区域选择性的稳定二级烷基锆试剂。

本文工作基于此,提出了由Bpin基团引导“链行走”选择性生成二级烷基锆硼试剂,并且在光诱导、镍催化的条件下与芳基卤化物发生交叉偶联反应生成烷基硼衍生物的方法(图2),这些衍生物是重要的构建单元,可进行锂化-硼化、Suzuki偶联等反应。该方法具有化学选择性好、反应条件温和、底物适用范围广、区域选择性高等优点。

2.Bpin导向生成二级烷基锆硼试剂及其交叉偶联反应

作者先进行了条件优化,以碘苯和乙基烷基锆硼试剂为模型化合物,筛选出了最优条件,发现镍催化剂和持续可见光照射对反应发生起决定性作用。接着,作者进行底物拓展,探索了二级烷基锆硼试剂(由内烯烃硼烷化合物而来)的范围(图3)和进行交叉偶联的芳基卤化物的范围(图4)。

3. 二级烷基锆硼试剂适用范围(完整表格请阅读原文)

反应不仅适用于简单取代基ClSi、醚等,也适用于富电子或缺电子的芳环取代基。而对于烯基硼体系(图316-18),则会先发生1,2硼迁移生成稳定的二级烷基硼锆试剂后再进行交叉偶联。当Bpin基团距离末端太远(超过2个碳原子)时,则既不会发生硼迁移也不会发生交叉偶联,意味着长链硼迁移比Bpin引导的锆迁移更难。

4. 芳基卤化物适用范围(完整图表请阅读原文)

对于各类芳基卤化物,该反应也展现出了很好的官能团耐受性,对ClF、甲氧基、酰胺、酯基、一级醇、氰基等芳环取代基能很好地适用,生成相应的二级烷基硼产物,分支产物线性产物 > 40:1,说明区域选择性高。该法可以用来对复杂天然产物进行后修饰(图4 3ab-3ad),同时,该反应还可以规模放大到克级(图43t1.008g, 73%)。

在热力学控制下,一般末端烯烃或内烯烃经锆氢化反应“链行走”过程会倾向于释放空间位阻,生成末端线性烷基锆硼试剂,但在末端Bpin基团的存在下,则会逆转行走方向,引导二茂锆向Bpin迁移,生成二级烷基锆硼试剂。(图5

5. 链行走策略的适用范围(完整表格请阅读原文)

为解释Bpin引导链行走的选择性,作者进行了DFT计算研究(图6)。结果表明分支的Zr-1比线性烷基锆硼试剂的Zr-4能量更低,非末端烷基锆硼中间体在室温下的行走过程可逆(ΔGTS < 23 kcal / mol),因此在热力学控制下,二茂锆会从中间位置走向Bpin端,生成稳定的二级烷基锆硼试剂Zr-1;同时在动力学控制下,二茂锆向Bpin端行走的势垒也更低(低2.6 kcal / mol)。使用玻尔兹曼分布,算得Zr-4Zr-1的比值为1.2%,与实验结果一致(< 1:40)。而一旦二茂锆走向了链末端,生成了末端一级锆硼试剂,则难以再回到Bpin端(> 27 kcal / mol)。 

6. S4e为例的锆氢化反应过程DFT计算结果

作者接着进行了分子轨道计算,发现C-Zr键成键轨道离域到了B的空p轨道,该σ-p超共轭效应增强了C-B键的稳定性。同时,Mayer键级计算结果表明,Zr-1C-Zr键级低于Zr-4C-B键级高于Zr-4,进一步证明了σ-p超共轭效应,使得C-Zr键的反应活性提高,二级烷基锆硼试剂的稳定性增强

受计算结果启发,作者认为将反应温度由50 ℃提升至110 可以增强反应选择性,使图5中的P2跨过能垒逆转为P1(图 7)。有趣的是,掌握了这个方法,我们就可以通过选择不同的温度来合成分支产物(>110 )和线性产物(室温至50 )了。

7. 提高反应温度改变“链行走”方向

综上,本文发展了一种可见光诱导、镍催化的二级烷基锆硼试剂与芳基卤化物交叉偶联的方法,Bpin作为导向基团引导二茂锆向其迁移,高选择性地生成分支二级产物,具有构建复杂分子结构、对天然产物后修饰等用处。


作者:WCQ  审校:WGQ

DOI: 10.1021/jacs.0c03821

Link: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c03821


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