前言

芳香胺是许多医药的结构组成部分。传统芳烃的胺化采用的是多步反应或复杂的试剂（例如硝化/还原），重排反应（Beckmann，Curtius），反应活性的中间体（苯炔）,或者强缺电子芳烃的替代性亲核取代（VNS）。通过过渡金属中间体参与的交叉偶联与预先官能团化的底物的方法,在很大程度上被胺化替代或芳基阴离子与亲电胺化试剂的反应（例如Ullman-Goldberg反应， Chan-Evans-Lam反应, Hartwig-Buchwald反应）。近年来，包括胺化在内的直接碳氢官能团化方法已得到广泛的发展，并且有了改进的方法。为了解决在通常具有相近反应活性的各种芳族碳氢键之间进行区分的问题，碳氢官能团化已通过引入的导向基团(DGs)解决。提供了额外的区域选择性，主要是邻位导向基，并且在许多情况下可以避免芳香族底物固有的电子和/或空间位置偏好。但是，由于空间和立体的约束，对于间位选择性碳氢活化的发展更具挑战性。在许多情况下，Catellani反应中的降冰片烯催化过程，专门设计的U形导向基和其他方法的出现具有一定的效果。然而，直到2016年，余金权小组才实现了第一例定向芳烃间位胺化反应（图1A）。但是，该小组的胺化反应需要高温和较长的反应时间（100 ^oC，24 h）。随后无导向基利用热的氢溴酸（100 ^oC）可以实现，但是该条件会严重限制在合成上的应用。根据我们先前的调研，我们设想了一种更实用的芳香性亲电（SEAr）胺化过程，利用弱碱性吡啶基导向基团。因此，我们报道了在惰性气体保护下FeCl₃催化的在rt至40 ^oC的操作简单，苄基及相关芳香族吡啶甲酸酯直接间位选择性胺化（图1B）。该方法有助于迅速发展的铁催化碳氢官能团化，同时提供了在类似的胺化反应中未观察到的高水平的区域选择性。

结果和讨论

首先以吡啶甲酸苄酯1作为模板底物，对催化剂进行筛选,发现使用常见的过渡金属催化剂FeCl₃和商业化的羟胺-磺酸（HOSA）效果较好（table 1）。值得一提的是，对粗反应混合物的光谱分析表明，在三种可能的区域异构胺化加合物中，仅存在间位氨基化的2（通过¹H/¹³C NMR≥99％）；分离后通过¹H NOE进一步确定2的结构。最佳条件是使用六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂，室温下使用HOSA / Et₃N（各2.0当量），得到2的分离产率为72％（entry 6），5 mmol量的产率为65％; 在前面的反应中，1已被完全消耗，而在5 mmol反应中则回收原料5％。

与余金权课小组方法比较，未观察到双胺化的吡啶甲酸芳基酯。其它有机和无机碱的效果也较差，而且溶剂包括2,2,2-三氟乙醇，MeOH和CH₂Cl₂以及与HFIP的组合，其效果也较差（可以参见支持信息）。在几种可选择的商业化含氮导向基中，例如 1H-吡咯-2-羧酸盐，（S）-N-甲基脯氨酸盐，2-吡啶乙酸盐和2-（二甲基氨基）-苯甲酸酯，考虑其成本也将其排除在常规使用之外，但仅1-异喹啉羧酸盐可与吡啶甲酸相比。在室温下用K₂CO₃在MeOH/H₂O（10/1）可以脱除去2中的吡啶甲酸导向基团，以81％的产率得到3-氨基苄醇。

紧接着，在获得最佳反应条件后,研究了一系列的吡啶甲酸苄酯底物的适用范围（表2A），从能顺利生成3的4a和4b的区域异构混合物的4-甲基，2-甲基和2,6-二甲基苄基吡啶甲酸开始（6/1）和5，分别在室温下反应过夜。这三个例子表明，即使一个或两个邻位带有取代基，吡咯烷酸酯的亲电胺化反应也不受限制，因为它可能涉及直接添加到芳族π体系中（图1B）。相反，通过Catellani降冰片烯钯催化循环，或其他的催化体系，去实现间位选择性的方法，存在一个邻位取代基，即使两个间位均可用，通常只会产生受阻较小的间位异构体；如果两个邻位都被占用，反应效果会受到影响，产率会降低。在短短6小时内生成4-甲氧基取代的加合物6与强供电子取代基对SEAr官能化的影响是一致的。在苄基位置的取代耐受性也比较好，例如7和8a，b，并且对位置异构体的分布影响最小（参见4a，b和8a，b）。（R）-扁桃酸甲酯的吡啶甲酸甲酯虽然速度较慢，但仍可以以良好收率得到9，而苯甲醛氰醇的胺化反应只有10，也可以获得有用的被修饰的胺化醛。对于带有吸电子取代基的芳烃，如3-三氟甲基（11），4-甲氧羰基（12），4-溴（13）和2-氯（14a，b），加热至40 ^oC，除了3，4-反应二氯（15）是在室温下进行。只有3-硝基-4-甲氧基（16）的收率很低，大部分原料剩余。

之后扩展到吡啶甲酸苯乙酯上,得到是间位胺化和对位胺化17a，b的混合物，后者的含量提高了2倍（表2B）。位置异构体的出现大概是由于乙基存在。对于甲基吡啶甲酸苯丙酯，间位和对位异构体在18a，b中的分布更接近于（1 / 1.2），反应条件和苄基对应物9一样，反应需要40 ^oC才能完成。这可能说明酯和吡啶甲酸酯对FeCl₃的催化不能形成二齿结合体。

为了说明该方法的实用性：我们研究了几个多环和多功能实例（表2C）。有趣的是，1-和2-萘甲醇对两个环的官能化都具有倾向性。分别产生19a，b和20a，b。2联苯甲醇以3/1的混合物形式产生21a，b。这种区域选择性可能反映了两个苯环的正交构象，这使远端环更接近于吡啶甲酸铁-类硝烯螯合物。二肽22和吡嗪23的成功的间位选择性胺化也显示着在更复杂的反应体系中的应用潜力。

为了研究反应机理做了对照实验。在没有FeCl₃催化剂的情况下（方案1a）或没有连接的吡啶甲酸酯导向基团（方案1b），即使延长反应时间，底物1和苯甲酸苄酯也未反应。在添加的吡啶甲酸甲酯（5 mol％）可以得到位置异构的氨基苄基苯甲酸酯混合物（11％）（方案1c）；但是，在1当量添加的吡啶甲酸甲酯的存在也不反应（请参阅支持信息）。为探究螯合的活性铁-类异戊二烯物质可能需要芳烃配位提供额外的稳定可能性，如审稿人所建议，将3,5-二甲基苄基吡啶甲酸酯用作配体而非吡啶甲酸甲酯（方案1d）。在5mol％的3，5-二甲基苄基吡啶甲酸酯的存在下形成位置异构的氨基苄基苯甲酸酯的混合物（5％）。在50和100 mol％的3,5-二甲基苄基吡啶甲酸酯存在下，没有反应（参阅支持信息）。我们从方案1c，d得出结论，吡啶甲酸酯导向基团必须被酯化至底物，并且在促进胺化和作为间位导向基团中都起决定性作用。在TEMPO（1当量）的存在下，2的产率降低到41％（方案1e）。需要进一步的研究以确定自由基是否在胺化反应中起作用。铁在这些过程中的独特作用好于其它过渡金属碳氢胺化的过程（包括Rh₂（esp）₂, Cu（OTf）2,和FeSO₄（方案1f-h）。

为了深入了解反应机理，我们测量了胺化反应的动力学同位素效应（KIE）。这样的研究已被证明对于评估各种过渡金属催化的反应。1及其氘代类似物苄基的等摩尔混合物2,3,4,5,6-d₅吡啶甲酸，经过竞争胺化使用HFIP（0.1 M）中的FeCl₃（5 mol％）和一定量的胺化试剂HOSA（0.5当量）和Et₃N（0.5当量））在室温下反应9小时（Scheme2）。¹H / ¹³CNMR分析显示K_H / K_D比为1/1的间位胺化产物混合物。据报道，相关的Rh₂-， Cu（II）-具有相似的动力学同位素效应（KIE），和Fe（II / III）介导的反应，表明碳氢断裂不是决定速率的步骤，因此排除了有机金属碳氢活化作为可能的途径。另一种途径可能是N-氨基吡啶鎓盐，该盐可直接由吡啶甲酸氮与HOSA胺化或与铁催化剂的辅助，它用作实际的胺化中间体。通过按照文献程序单独制备样品，并在加热至40 ^oC的情况下，在HFIP中（含或不含Et₃N的条件下）暴露于FeCl₃中24 h进行评估（Scheme 3），没有得到芳烃胺化。

在剩下的最可能的碳氢官能团化方案中，（a）吡啶甲酸导向的铁类氮烯亲电子取代（SEAr），（b）金属化去质子化协同作用（CMD）；（c）Heck型碳金属化消除，亲电芳香取代（SEAr）途径（选项a）与表2和上述KIE测量中的区域选择性最相符,进一步说明了该反应是通过亲电芳香取代（SEAr）途径。

总结

经典的亲电子芳香族官能化与攻击性试剂和对Crum-Brown-Gibson替代规则的遵守（邻位/对位/间位）有关。因此，通常限制或无法利用富电子和电子中性底物的官能团化。上述的结果表明，现在可以将吡啶甲酸酯类的碳氢官能团化添加到远程芳烃官能团化策略中。鉴于其原子性和成本，我们预计该方法将可以得到广泛的用途，并可以应用到其他碳氢官能团化过程中。

https://doi.org/10.1021/jacs.9b13753