由于具有独特的生物学性质以及物理化学性质，烷基氟在药物化学、农药化学以及材料化学中广为运用。此外，由于正电子扫描技术（PET）的发展，含放射性氟同位素的化合物被广泛应用于医疗诊断。因此，发展复杂化合物的后期氟化方法始终是有机化学家孜孜以求的目标。考虑到成本因素、底物的官能团耐受性以及放射性氟同位素的引入试剂，目前工业中应用广泛的氟源多为亲核性氟试剂，而在此条件下，Csp3−F化学键的生成仅局限于通过双分子反应机理生成的一级烷基氟化物以及小位阻烷基氟化物。首先生成碳正离子随后发生氟化反应是解决此氟化反应局限性的一种可行方法，但该类方法通常需要在强酸性条件下进行，不可避免地会遇到官能团不耐受的问题。Baran和Ohmiya发展了羧酸活化酯分别在电催化或有机光催化条件下发生双电子转移生成碳正离子的方法。受此启发，最近，美国普林斯顿大学Abigail G. Doyle教授课题组发展了一种可见光Ir催化的羧酸N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（NHPI酯）的自由基-极性交叉氟化反应（Scheme 1）。该反应条件非常温和，可广泛运用于多种复杂分子的后期活化，而且适用于放射性氟元素的引入。通过机理研究，作者发现该反应为单分子反应，并经历了自由基-碳正离子历程。相关工作发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c03125）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了验证想法，作者首先以镇痛药萘普生衍生的NHPI酯1的脱羧氟化反应为模型反应进行了条件优化（Table 1）。由于萘普生结构中包含富电子的萘环，该底物不适用于强氧化性亲电氟源参与的脱羧氟化反应。在34 W蓝光激发下，以3为催化剂，在二氯甲烷中，1与廉价的氢氟酸-三乙胺以近乎定量的收率发生脱羧氟化反应生成氟化产物2。一系列对照实验表明，光及催化剂是必须的，而包括有机催化剂4-CzIPN在内的其他催化剂同样可用于该转化。值得指出的是，在六氟异丙醇条件下，KF作为氟源也能低收率地获得氟化产物，为脱羧放射性氟化奠定了基础。该反应同样可以放大，4 mmol底物可以以高收率转化为氟代产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
得到最优条件后，作者对反应进行了底物扩展（Table 2）。多种苄位的一级或二级羧酸NHPI酯以中等至高收率实现转化。化合物19由于会发生热力学有利的1,2-消除，因此无法通过一般的亲核氟化方法得到。此外，包含硫醚的底物11以及33在以往使用亲电氟源进行脱羧氟化时会发生硫的氧化，但在该条件下可以顺利发生反应。芳基碘、溴以及叠氮等官能团在反应条件下不受影响，为进一步分子修饰提供可能。该反应提供了一种三级碳正离子氟化的可行办法，多种三级醇可以生成三级氟化物而不发生消除。多种复杂分子，如吉非贝齐、甘草次酸、氯氟氰菊酯等可以转化为相应的氟化分子，这为复杂分子的后期氟化提供了一种新型手段。此外，该反应可以与醇羟草酸单酯的自由基脱氧氟化结合，进一步丰富了反应的实用性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者随后打算对反应机理进行研究。作者推测的反应历程如下（Figure 1）：激发态的*IrIII作为还原剂与NHPI酯发生单电子转移（SET），生成自由基阴离子，同时被氧化为IrIV；该中间体发生碎片化脱除邻苯二甲酰亚胺阴离子生成自由基，随后自由基被IrIV氧化生成碳正离子并再生IrIII完成催化循环，碳正离子被亲核性氟源捕获生成氟化产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了验证提出的假说，作者对反应历程中不同阶段的中间体进行了捕获（Figure 2）。添加自由基捕获剂TEMPO、Giese受体时，作者观察到了自由基捕获或加成的产物。作者通过不同取代的苯乙烯得到多种烯烃双官能团化产物，验证了该步历经自由基加成而非碳正离子与烯烃的亲电加成反应。作者随后对碳正离子进行了捕获，2,4,6-三甲氧基苯能在该条件下与NHPI酯发生中性的F-C偶联反应。不同亲核性的醇羟基也能发生反应生成醚键，证明反应经历了碳正离子过程。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者认为该反应的温和性以及广泛的底物适用性使其可以对多种分子进行脱羧放射性氟化。作者以1的放射性氟化反应为模板反应，再次对反应条件进行摸索（Table 3），在乙腈中，相转移试剂Kryptofix 2.2.2存在下，1与K18F发生反应，能以最高64%的放射性转化率（RCC）得到氟化产物，此时反应催化剂为Ir(F-ppy)3。该反应同样可以放大，在1850−3700 MBq条件下，能以36.6 ± 18.8 GBq/μmol的摩尔放射活度生成产物，该浓度足以进行各种检测，效率与已有方法相当。此外，该反应是在3D打印的容器中进行的，进一步降低了放射性氟化反应的门槛。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者对该放射性氟化反应进行了简单的底物扩展，表明三级碳正离子以及复杂底物核糖均适用于该反应（Table 4）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
美国普林斯顿大学Doyle教授课题组发展了一种可见光催化NHPI酯的脱羧自由基-极性交叉氟化反应。该反应条件温和，官能团耐受性好，底物适用性广，适用于一级、二级、三级羧酸并可用于复杂底物中放射性氟原子的引入。通过机理研究，作者验证了反应历程中包含自由基中间体及碳正离子中间体。
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