麻省理工Science丨首创“电合成”,化学合成再遇良机!

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研究背景

1.氧化还原中性反应光催化剂存在的问题
在过去的十年中,有机合成中可见光光催化的开创性发展使以前无法实现的氧化还原中性反应通过单电子转移(SET)过程得以进行。使用光催化剂,主要是贵金属配合物或复杂的有机染料,有实际的局限性,例如:氧化还原电位的微调、过渡金属光催化剂成本高昂;光催化剂与强亲核试剂、亲电试剂或{attr}3202{/attr}中间体不相容;并且在产品纯化过程中去除过渡金属困难。
2.电化学合成引发的思考
电合成是一种新兴的氧化还原平台,通过廉价的电力提供动力,能够实现环保、经济、可扩展和独特的转化。因此来自麻省理工Klavs F.Jensen教授的研究团队考虑电化学是否可以应用于实际的无光催化体系中,来实现氧化还原-中性反应。大多数已报道的电化学合成方法都依赖于单个电极上的反应以及另一电极上产生的副产物,因此,所需的电化学转化的性质是氧化性的或还原性的。相比之下,氧化还原中性电化学(即成对或耦合电合成)涉及两个同时进行的理想半电极反应,尽管它具有相对的材料和能源效率,但仍处于落后状态;基于自由基的氧化还原中性电合成的例子更为罕见。在常规的成对电化学装置中,为实现选择性的转变,寻找与高活性中间体和电极间传输速率相匹配的电极是困难的。
3.引入微流控制技术到氧化还原中性电化学中
微流控技术已被证明可在微米通道内提供可控的快速物质迁移,最近在电合成中的应用可改善反应性能。为了进一步利用微流体电化学的能力,作者寻求开发一种微流体氧化还原中性电化学(μRN-eChem)平台来克服光化学激发SET氧化还原中性反应中涉及两个电极产生反应性中间体的挑战,并发表在最新一期Science上。


4.设计思路
作者选择SET自由基-自由基交叉偶联反应作为转化目标,因为它们提供了无需过渡金属催化剂即可进行C(sp2)–C(sp3)键形成的策略。在光催化的实施方案中,在均相溶液中的光催化循环内会连续生成一个持久性自由基和一个瞬态自由基,然后它们结合在一起产生选择性的交叉偶联产物(图1A)。相反在电化学系统中(图1B),两个独立电极的持久性自由基(P•)和瞬态自由基(T•)的离域生成需要P•迁移至另一电极表面与T•反应。在传统的电化学装置中,电极距离通常在毫米到厘米之间,由于两个自由基的无效混合,自由基分解阻碍了P•和T•的选择性交叉偶联。在微流体平行流动通道中,电极间自由基的迁移主要受分子扩散扩散控制,其特征时间可通过t = d2/D估算,其中d为电极间距离,D为分子扩散率。因此作者假设极薄的极间间隙流动池将允许快速扩散,该扩散可以超过自由基分解,从而选择性地产生自由基-自由基交叉偶联产物。

图1背景与微流体氧化还原中性电化学(μRN-eChem)

为了测试提出的mRN-eChem平台的想法,作者为瞬态和持久自由基选择了模型前躯体(图1C)。脱羧Kolbe电解是最古老的电合成反应(发现于1847年),因为羧酸的广泛可用性,它是一个具有吸引力的阳极烷基自由基生成途径。为了产生阴极持久自由基,作者选择了缺电子的芳基腈作为前躯体。在半波电位(E1/2)为-2.01V[相对于乙腈(MeCN)中玻璃碳(GC)上的二茂铁/二茂铁氧化还原对(Fc/ Fc +)]时,缺电子的芳基腈2可以在阴极发生SET反应,从而在半波电势下形成持久性自由基阴离子4。与此同时,在半峰电位(Ep/2)为+0.93 V时,随着CO2的快速损失,产生了瞬态烷基自由基3,用布朗斯台德碱将烷基羧酸1脱质子化后可得到SET氧化的烷基羧酸根阴离子。尽管如此宽的电化学窗口通常需要进行筛选和调节光催化剂以实现热力学上有利的自由基生成,电化学可以在适当的电势设置下轻松引发氧化还原反应。


研究成果
作者设计了一个可变电极间距离(25 – 500μm)的μRN-eChem流动的池子。两个气相色谱板电极,由一个532nm的激光器夹在一层薄薄的氟化乙烯丙烯薄膜上,形成微流体通道。选择4,4 ' -联苯二腈(BPDN, 6)作为代表持久性自由基前躯体,用紫外可见(UV-Vis)光谱测定其自由基阴离子7的零级分解动力学(图1D)。该自由基阴离子与两种类型的瞬态C(sp3)为中心的自由基进行交叉偶联反应,分别是由羧酸8和羧酸10生成的具有α-n稳定的仲烷基自由基和不具有稳定的伯烷基自由基 (图1 e)。交叉偶联产物(9和11)的产率随电极间距离的增大而减小。值得注意的是,7与α-n稳定的瞬态自由基交叉耦合的产率对电极间距离的敏感性低于无稳定的反应性更强的初级自由基。此外,在批量生产中,9仍然可以以合理的产率(40%)生产,而11只能得到非常低的偶联产物(9%)。作者检测的最小电极间距离(25μm)提供了亚秒的分子扩散时间,大大短于7的寿命,与传统的电化学设置相比,可大大提高交叉耦合的选择性。

图2连续流合成中脱羧芳基化的底物范围


除了自由基-自由基交叉扫描,其他类型的SET氧化还原中性转换也可以在μRN-eChem平台上实现。近年来,预活化羧酸N-羟基苯酰亚胺酯被应用于光催化的迷你型反应中,以功能化杂环,避免了直接活化羧酸的高氧化电位,从而提高了官能团的耐受性。在氧化还原介质52的存在下,μRN-eChem能够在阳极和阴极附近产生的瞬态自由基50之间穿梭电子,提供高产量的Minisci产品(54到56,63到86%)(图3D)。此外,mRNeChem与SET氧化还原中性过渡金属催化兼容,该催化在光催化中得到了广泛的研究。例如,在mRNeChem平台上完成了镍催化C(sp2)-O交叉连接,生成邻芳基酯(65 - 67,79 -94%收率)(图3E)。机械上,Ni(I)64的阴极还原为Ni(0)57促进氧化加成,而Ni(II)(芳基)羧酸61的阳极氧化为Ni(III) 62促进还原消除。

图3μRN-eChem平台在氧化还原中性化学中的普遍适用性

与光化学相比,μRN-eChem由于无催化、低成本的特性使其在合成高价值的精细化学品之外也存在潜力。作者通过合成常用的向列相液晶材料4-氰基-4'-戊基联苯(5CB)来证明μRN-eChem的实用性。作者提出了一个完全电化学两步合成升级现成4-chlorobenzonitrile (4-ClBN) (& lt; 1美元/g) 5 cb(~ 100美元/ g)与廉价的试剂(图4)。第一步,BPDN的合成的阴极homocoupling4-ClBN催化byNiCl2with 2 2关于环(bpy)作为配体,和殷钢36 Fe /镍合金牺牲阳极。设计了一个电化学流动池来处理克级电化学合成(2.65克在24小时内合成),在无空气和高温环境下,与批量电化学设置相比,获得了更高的产率(87%)。第二步利用本研究开发的μRN-eChem平台,在催化剂和无电解条件下,对BPDN和己酸进行交叉偶联,得到目标产物(5CB)。为了证明μRN-eChem的可扩展性,作者还设计了一种三层堆叠的微流控单元(3839),相对于小规模流控单元,生产效率提高了12倍。放大版连续运行67小时,无干预,产生1.13 g的5CB。

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图4 全电化学两步法合成液晶材料5CB


结论与展望
μRN-eChem方法证明微流体技术和化学可以协同工作,以可控地实现SET氧化还原中性化学。尽管该方案使用了一种过量的基底,但作者预计,这种概念性方法将激发其他氧化还原中性电合成方法的发展,作为对现有氧化还原中性光化学合成技术的补充。


原文链接
https://science.sciencemag.org/content/368/6497/1352


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