在过去的几十年里，交叉偶联化学已经成为一种有效构建碳-碳键的有效技术。作为经典交叉偶联反应的替代方法，还原交叉偶联是一种有价值的策略，即在外部还原剂(如锌和锰)的存在下，两种稳定且容易获得的亲电体(通常是烷基或芳基卤化物)可以偶联。这一策略避开了稳定性和商业可用性有限的有机金属试剂的制备和操作，因此该策略对合成化学家来说相当重要。因此，通过两个(伪)卤化物对的交叉偶联来构建C(sp²)-C(sp³)键最近受到了相当大的研究关注，这一研究领域的进展是通过使用富含稀土的镍催化剂来实现的，反应通常发生在预先安装在两个偶联伙伴上的特定反应性官能团(例如Cl、Br、I和OTf)。因此，在化学上仍然需要一种新方法来促进在起始材料中遥远的、未官能化的位置形成新的C-−-C键，这将允许直接获得一些本来很难制备的新基序(例如“链行走”交叉偶联)。

自由基Smile重排是一种芳基迁移策略，通常涉及C-X(X=S，N，O等)的均解，形成稳定的C和X中心自由基；这是合成取代芳香族结构基元的有效策略，否则难以构建连接性。这种重排被广泛用于各种分子支架的碳骨架的重组，例如烯丙基/苄醇、磺酰胺、乙烯基硼酸酯配合物以及不太常见但仍已建立的官能化脂肪族/芳基胺。通过对这些反应机理的分析，发现在一系列自由基芳基迁移反应中经常形成以C(sp³)为中心的自由基中间体。一般来说，在这些先前报道的1，n-芳基迁移反应(例如从C原子到C原子)中，以C(sp3)为中心的自由基被一个共同的过程终止，例如单电子转移(SET)氧化(图1a)、SET氧化然后亲核取代(图1b)、和氢原子转移(HAT)(图1c)。

氨基酸是生物活性分子的重要构件，广泛应用于许多领域，如药物化学、过程化学和材料科学。在这方面，交叉偶联技术是氨基酸支架位置选择性功能化的有价值的方法，采用传统的Negishi和Suzuki-Miyaura偶联反应、还原交叉偶联反应和C-H官能化已取得实质性进展。尽管取得了上述成功，但交叉偶联技术在这方面的继续发展将为氨基酸及其衍生物的后期修饰提供一个新的平台。近日，来自吉首大学的唐石教授和来自南昌航空航天大学的李金恒教授共同合作发表了一篇第一个级联的Smiles重排和交叉亲电偶联，使用镍催化的自由基中继策略，导致N-苄基氨基酸酯通过氧化还原中性C-C键断裂在二级C原子位的远端转芳基化。

作者首先以3溴-2-(二苄氨基)己酸乙酯1a和4-溴苯甲腈2a为模型底物，研究了其串联Smiles重排/交叉偶联反应的最佳反应条件(表1)。作者筛选了不同的催化剂，配体，以及还原剂，同时还发现MgCl₂的加入似乎对这种级联反应很重要，其中在没有该试剂的情况下，产率显著降低(条目2)，这与MgCl₂加速还原的事实一致。在对照实验中，观察到迁移偶联反应随着L1或4a的去除而显著受到抑制(条目9和10)，而4a可能更愿意作为一种不稳定的配体发挥作用。

确定了最佳的反应条件，作者接着对底物的范围进行了考察，1a与一系列活化的芳基溴化物(包括4-溴苯甲腈、1-(4-溴苯基)乙烯酮和4-溴苯甲酸乙酯)的偶联反应进展顺利，生成了相应的远程偶联产物，产率中好，dr>20：1，这组反应对远程偶联也表现出极好的区域选择性。空间受阻的2-溴苯甲腈也被证明是串联反应中可行的偶联伙伴，产率略低(3ad)。此外，对于一些富电子的芳基溴化物，如p-BrC₆H₄OMe和m-BrC₆H₄Me，这种迁移偶联反应的效率较低，这可能是由于Ni络合物加入惰性C(sp²)-Br键(3at和3au)的缺点。

接着作者考察了结构多样的N-苄基氨基酸酯在最佳反应条件下的相容性(表3)。在最佳反应条件下，该偶联对(1)上的一系列R1取代基，如n-Pr、Et、i-Pr、PhCH₂CH₂、环己基和H具有很好的耐受性，并提供了相应的远程偶联产物(3av-3bc)，具有良好的非对映选择性(dr>20：1)。

随后，我们考察了N原子上不同苄基的芳基迁移能力(方案2)。初步检查了N原子上最小分化的苄基和4-甲基苄基，苯基和4-甲基苯基都是迁移基团，但相对较富电子的4-甲基苯基是首选的，另一对由4-叔丁基苄基和苄基组成的对显示出类似的选择性，以66%的产率和rr=4：1生成二芳化产物(3bq)。此外，电子偏置的芳烃对，如Ph/p-FC₆H₅或tBuC₆H₄/p-FC₆H₅，表现出特定的迁移能力，以提供富电子芳环(3br-3bu)的反芳基化反应。

考虑到它们可以从廉价的丝氨酸衍生物中获得，接下来研究了丝氨酸甲磺酸盐代替丝氨酸溴化物在反应条件下的相容性。经过简单筛选，发现在LiBr(2当量)存在下，丝氨酸与4-溴苯甲腈形成了甲磺酸丝氨酸。经过连续的自由基重排和交叉偶联，以适中的产率得到所需的产品(等式1)。此外，芳基三氟甲磺酸盐(PEtO₂CC₆H₄OTf)也是一种可行的偶联伙伴，尽管产物产率较低(等式2)。基于我们对氨基酸酯的级联迁移/交叉偶联的研究，我们发现1，4-FGM(FGM=官能团迁移)在动力学上有利的五元环过渡态中是有利的，而使用γ-溴氨基酸酯通过六元环过渡态的1，5-FGM似乎效果较差(等式3)。此外，β-溴代烷基胺在去除α-酯基后，发生了低效率的自由基级联反应，这可以归因于五元环过渡态中相邻的酯取代基引发的扭转应变的增加，有利于打破环过渡态而引发迁移(等式4)。作者研究了自由基清除剂2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)的使用。正如预期的那样，迁移耦合过程被显著抑制，表明自由基介导的过程参与了反应(等式5)。此外，对标准自由基时钟环丙烷底物进行了优化反应条件，没有观察到预期的β-芳基化氨基酸酯(3bv)。然而，通过自由基环丙烷开环反应，通过¹HNMR分析观察到5的形成(等式6)，这清楚地表明Ni脱卤生成的烷基自由基可能触发了顺序迁移/交叉偶联反应。

作者为了研究其反应机理，提出了可能的反应机理，并进行了理论计算。

综上所述，首次发现了一种新的分子支架(即N-苄基氨基酸酯)，它可以通过镍催化的自由基实现芳基的顺序迁移和交叉偶联反应。从机理上讲，自由基串联反应是通过C(sp³)为中心的自由基中间体的芳基重排和交叉亲电偶联反应两个强大的催化循环相结合实现的，其中证明了一种通过C原子到C原子的1，4芳基迁移将瞬时烷基转变为健壮的α-氨基烷基的极性反转策略，为合成非天然或天然苯丙氨酸及其衍生物以及多种叔胺提供了一种温和而有效的策略。同样，这种合成策略通过镍催化氧化还原中性C(sp³)-C(sp²)键断裂，为氨基酸酯的后期功能化提供了一个有效途径，代表了合成界中自由基重排和交叉亲电偶联反应的有趣补充。

DOI:10.1002/anie.202106273