有充分证据表明，酰胺与常见的亲核试剂反应缓慢，这一事实通常归因于氮中心的电子释放效应。因此，该类化合物中的羰基型反应需要通过活化。1981年，Ghosez等人使用三氟甲磺酸酐成功活化酰胺，并且三氟甲磺酸酐成为一种通用的酰胺活化剂。随后这一方法推动了Movassaghi的杂环合成，黄培强教授的串联还原烷基化以及Charette的化学选择性还原方法的发展。奥地利维也纳大学Nuno Maulide教授利用这种活化方式获得高反应性烯酮亚胺（keteniminium）离子，用于开发重排转化，包括α-芳基化和α-胺化。烯酮亚胺离子与N-氧化物结合，通过极性反转（Umpolung）与卤化物和其他杂原子发生亲核反应形成酰胺，内酰胺和1,4-二羰基化合物。

与α官能团化相比，酰胺的远程活化仍然是一个未开发的领域。Romea和Urpi报道了两例γ-氨基氧基化的例子，用于共轭的酰基恶唑烷酮（酰亚胺）钛烯醇化物。Tiecco开发了硒催化合成γ-烷氧基和γ-羟基-α,β-不饱和羰基化合物的方法，但是仅报道了一个酰胺的例子，并且需要过量的过硫酸铵作为氧化剂，限制了官能团的耐受性。TEMPO对烯酮的加成也只有一例γ-氨基木糖化，并且产率低。另外，羰基的γ-羟基化反应在铜催化下也已实现，但对酰胺没有选择性。然而，不饱和酰胺的直接化学选择性γ-氧化的方法尚未出现。基于前期的工作，近日，Nuno Maulide教授课题组提出了一种不饱和酰胺的化学选择性γ-氧化的方法。

作者以β,γ-不饱和酰胺为模板底物，通过条件进一步优化，确定了最佳的反应条件。其中多于两个等量的TEMPO，饱和NaHCO₃水溶液的后处理都是必要的。底物1a可以通过Knoevenagel缩合和随后的缩合制备。

底物拓展中首先评估了底物碳链中可能的取代模式。端位的烷基取代基，末端烯烃以及β-丙二烯都是该转化中的有效底物。此外，该反应显示出非常好的官能团耐受性。其他羰基官能团如酯、酮、腈以及卤化物不受影响。在反应条件下，不饱和键炔基和烯基也可以保持。接着研究了酰胺氮上的不同取代基。对称以及不对称酰胺都具有良好的耐受性。复杂的底物也可以进行γ氧化。该反应也可以实现克级反应，并且可以放大100倍。仲酰胺和炔烃都不是有效的底物，两种反应都会导致分解。γ,γ-二取代底物也不能反应。

此外，作者探索产物的转化。使用mCPBA处理2a以78%的收率得到了(E)-异构体的酮3a，但当2a在O₂气氛下照射时观察到相应的(Z)-异构体的产物。通过连续的反应也可以制备具有抗菌特性的1,4-二羰基化合物3c。

作者设想化合物2可能适合于C−O均裂以产生离域烯丙基自由基中间体。化合物2n在微波下以83%的产率得到了产物4a。当使用在酰胺氮上带有异戊二烯基取代基的化合物2u时，环化发生在α-位，得到γ-内酰胺4b。这种化合物也可以从酰胺1u开始，在一锅两步法中获得。随后的竞争实验表明，γ-内酰胺的形成胜过侧链上的环化，得到4c作为唯一产物。这可能是接近吸电子羰基（使自由基更具亲电性）以及酰胺键的刚性（增加有利构象的可用性）促进这些环化过程。当使用单取代烯烃2v作为受体时，得到OTMP转移环化产物4d，而不是之前观察到的烯烃。当不存在合适的自由基受体时，如2a等简单底物，120 °C下的微波热解导致消除。

从机理上讲，作者假设TEMPO自由基对烯酮亚胺中间体I进攻产生自由基物种II，该自由基物种II在远端γ位置与第二当量的TEMPO快速重组形成中间体III，中间体III裂解产生产物IV和环缩合的亚胺离子V。值得注意的是，用NaBH₄处理粗反应混合物后可以分离出相应的胺VI，以支持该机理。

综上所述，作者开发了一种在温和条件下通过亲电活化远程γ-氧化不饱和酰胺的化学选择性方法。所获得的化合物可以实现进一步的转化，包括氧化以及环化过程。

Chemoselectiveγ-Oxidation of β,γ-Unsaturated Amides with TEMPO.

Sebastian Heindl, Dr. Margaux Riomet, Dr. Ján Matyasovsky,Miran Lemmerer, Nicolas Malzer, Prof.Dr. Nuno Maulide.

Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202104023