上科大杨晓瑜课题组 Chem. Commun.:通过苯胺的不对称氨基化实现

  • A+

研究概述

手性 β-氨基醇是一种重要的结构基元,常见于具有生物活性的药物和天然产物中;它也可以作为手性配体和助剂,在不对称合成中发挥作用。近日,上海科技大学杨晓瑜教授团队开发了一种 N-芳基 β-氨基醇的动力学拆分策略,通过手性磷酸的催化,偶氮二甲酸酯能对外消旋的苯胺进行选择性对位氨基化反应,从而实现外消旋体的动力学拆分。这一工作以 Kinetic resolution of N-aryl β-amino alcohols via asymmetric aminations of anilines(DOI:10.1039/D1CC03117A)为题发表于英国皇家化学会旗舰期刊 Chemical Communications 上。

背景介绍

动力学拆分是一种获得对映体富集化合物的有效方法。利用一对对映异构体在手性催化剂作用下,与试剂反应速率不同的特点,可以实现异构体的选择性转化与分离。目前拆分外消旋 β-氨基醇的策略包括手性多肽催化的不对称 O-酰基化、手性磷酸催化的不对称缩醛化反应等,这些方法都围绕醇羟基进行不对称官能团化,并且大都只能对立体中心在羟基 α 位的邻氨基醇进行拆分。

杨晓瑜教授课题组长期致力于不对称催化方法学研究,开发了手性磷酸催化偶氮二甲酸酯参与的远程氨基化反应,实现了 2, 2-二取代二氢喹啉(Angew. Chem. Int. Ed.,202160, 5268-5272)、α-叔炔丙胺(ACS Catal202111, 8843-8848)等的动力学拆分。在本次的工作中,作者团队利用该方法实现了含有 α 或 β 立体中心的 N-芳基 β-氨基醇的高效动力学拆分。

图. β-氨基醇的动力学拆分:先前报道与本文工作



工作内容

作者首先筛选了最优的动力学拆分条件,即以大位阻手性磷酸 A7 为催化剂,CHCl3 为溶剂,偶氮二甲酸二乙酯为氨基化试剂,在 40℃ 下进行反应。底物范围研究实验表明,反应对 β 位接有各类取代苯基的一系列底物均可兼容,而且当取代基处于立体效应较为明显的邻位时,动力学拆分效果最佳,其中 1i 的反应选择性因子达到了 259。在对 N 原子上所连接的芳基进行研究时,作者注意到含有间位取代苯基的底物能顺利实现拆分,邻取代 N-芳基在标准条件下却难以被兼容。而对于 α, β-二取代的 β-氨基醇,包括羟基、氨基处于顺式的 1r 和环状的 1s,拆分效果均较为理想。

表. 反应条件优化实验


图式. 含 β-取代基和 N-芳基取代基的底物


图式. 增加 α-取代基的底物


鉴于现已有许多方法通过不对称 O-官能团化反应拆分含有 α-立体中心的 β-氨基醇,作者也尝试利用本文的方法对只含有 α-立体中心的 β-氨基醇进行动力学拆分。虽然立体中心离反应位点较远的特点给反应带来了挑战,在对条件稍加调整后,团队仍以 38% 的收率、86% ee 回收了 S 构型原料,并以 41% 的收率、75% ee 得到了氨基化产物,证实该策略对含有较远手性中心的胺类同样有很好的拆分效果。

图式. 仅含α-立体中心的底物


接下来,作者通过控制实验研究了反应的不对称诱导模式。用甲基分别取代 N 原子和 O 原子上的氢后,选择性因子均明显降低。作者推测 N-H 基团与 CPA;OH 基团与 CPA 或氨基存在的氢键作用影响着动力学拆分效果。最后,作者通过碱作用下的肼基脱除反应回收了另一构型的氨基醇,其 ee 值并未受到影响。

图式. 控制实验与手性产物衍生化



总结

上科大杨晓瑜教授团队利用手性磷酸催化的苯胺不对称对氨基化反应,实现了 N-芳基  β-氨基醇的高效动力学拆分。该方法有着优异的拆分效果和较高的底物兼容性,为得到对映异构体富集的 β-氨基醇提供了新的策略。


论文信息

  • Kinetic resolution of N-aryl β-amino alcohols via asymmetric aminations of anilines
    Zheng Guo, Jinglei Xie, Tao Hu, Yunrong Chen*(陈运荣,上海科技大学), Houchao Tao*(陶厚朝,上海科技大学 iHuman 研究所) and Xiaoyu Yang*(杨晓瑜,上海科技大学)


weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0