ChemBioChem:基于克莱森缩合反应实现庚二酸的生物合成

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作为一种七碳二元羧酸,庚二酸已广泛应用于化工、医药及配位化学多个领域,是制备生物素、增塑剂、润滑油及聚酰胺的重要原料。目前工业上主要通过水杨酸裂解法来制备庚二酸,该方法存在反应条件严格,工艺流程复杂等缺点。不仅如此,由于化学法合成庚二酸的收率较低,使得国内市场供不应求且价格相对较高。因此,寻求一种反应条件温和且成本较低的庚二酸合成方法具有较大的实用意义。


克莱森缩合反应是脂肪酸及聚酮类化合物合成的重要步骤,已被广泛应用于戊二酸及己二酸等二元羧酸的生物合成中。该反应主要是将两个碳链较短的硫酯单元通过酶催化缩合形成长链硫酯,用于延长碳链。催化这类反应的酶包括硫解酶,聚酮合成酶和羧化酶等,通过使用不同的催化缩合反应的酶,可以实现不同链长功能化合物的合成。因此,利用克莱森缩合反应在微生物中构建庚二酸的合成途径成为可能。


为了实现庚二酸的生物合成,在前期研究的基础上,江南大学邓禹教授团队以己二酸生物合成途径,即逆己二酸降解途径(RADP)为基础,以乙酰辅酶A和戊二酰辅酶A为底物,在大肠杆菌中实现了庚二酸从无到有的生物合成。与此同时,作者还发现了另一条庚二酸的生物合成途径—BIOZ途径,该途径以丙二酰ACP和戊二酰辅酶A为底物,通过克莱森缩合反应及后续的逆β-氧化途径合成庚二酸(图1)。

图1 克莱森缩合反应介导的庚二酸的生物合成。

进一步,通过将两条途径(图2A)中的同工酶进行组合,作者发现当在大肠杆菌中过表达bioZ, fabG, Tfu_0067, Tfu_1647和Tfu_2576-2577时,庚二酸的产量最高(图2B),为36.7 mg·L-1,较对照菌株提高了382.9%。

图2 同工酶组合以合成庚二酸。(A) 庚二酸生物合成途径;(B)不同同工酶组合的庚二酸产量。

在该工作中,邓禹教授团队以戊二酰辅酶A为前体,在大肠杆菌中实现了庚二酸的生物合成并进一步优化了合成途径,最终菌株产生了36.7 mg·L-1庚二酸,这是基于克莱森缩合反应合成的庚二酸的最高产量。该途径为庚二酸的生物合成研究提供了一种新思路,也为其工业化生产奠定了基础。

文信息

{attr}3204{/attr} condensation reaction mediated pimelate biosynthesis via the reverse adipate-degradation pathway and its isoenzymes

Qingqing Bao, Rui Zhi, Shenghu Zhou, Yunying Zhao, Yin Mao, Guohui Li, Yu Deng


ChemBioChem

DOI: 10.1002/cbic.202200098


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