双环[3.2.1]内酯是一种单元结构，存在于许多生物活性天然产物中，如皮罗毒素(1)、石斛碱(2)和蜗内酯A(图1A)。通常，这种结构是通过合成一个带有羧酸的功能化六元环来实现的，或者通过卤内酯化或酸/碱介导的环氧环开孔生成内酯(图1B)。然而这两种方法都需要引入杂原子。考虑到羧酸导向的C-H官能团化反应的最新进展，作者试图通过钯(II)催化的串联分子内β-C(sp3)-H活化烯烃的羧酸前体的内酯化反应，有可能直接合成这种内酯支架(图1D)。
因此本文通讯作者余金权老师通过钯催化羧酸导向的β-c(sp3)−H活化开始，随后分子内烯烃迁移插入，产生的Pd(II)烷基配合物的β-H消除，以及羧酸残基共轭加成的内酯化反应。
随后作者进行了条件筛选，首先作者筛选了一系列配体，在不加入配体的条件下以36%产率得到目标产物，苯丙氨酸衍生物L1以43%的产率得到了目标产物，之后又筛选了其他配体，确定了以硫醚配体L7为最佳配体，以87%的分离收率得到目标产物。
随后拓展了烯烃取代基的范围，包括一系列芳基烷基丙烯酸酯底物（11a-11e）都取得了较高的收率，甲氧基醚底物11f也有较高收率，其他吸电子基包括甲基酮(11g)、氰化物(11h)和膦酸酯(11i)，也能以高收率(82 - 88%)得到双环[3.2.1]内酯。叔胺(11j ~ 11l)也可以兼容反应，生成产物的收率略低(53 ~ 64%)。最后，磺酰苯基也被被兼容得到产物11m。
随后作者又对羧酸β位取代基和杂原子进行了底物拓展，烷基13a-13d都可以兼容该反应，氯原子也能够兼容该反应13e，氢化底物12f的产率较低，烷基芳基醚12g、12h底物也能够反应。电子中性和给电子以及吸电子的底物12i-12k都能够进行该反应，杂环底物12l、12m也能够兼容，醚和二级胺底物12n、12o也能得到杂环产物。
随后作者尝试使用单独的Z和E式底物进行反应(图4A)，目标产物的产率都相当，两种构型都能够进行反应。以及扩充碳原子数合成了5、7、8元环产物(图4B)。
为了展示该反应的合成用途，作者进行了天然产物Cochlactone A的全合成，以八步反应得到了该产物，在最后一步进行串联反应(图5)。
10.1021/jacs.2c04195
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