现代有机合成中，开发新的C(sp³)-C(sp³)键的形成方法仍然是一个重要目标。在这方面，烯烃的双烷基化反应是一种特别模块化与简便化的策略，可以在单一操作中构建两个C(sp³)-C(sp³)键，从易获得的烯烃原料中迅速增加分子复杂度。在过去的十年中，有机化学家们在这个领域取得了显著的进展。这些反应通常以氧化还原中性的方式进行，使用烷基亲电体和烷基有机金属试剂，通常还需要过渡金属催化剂和烯烃上的定向基团（见图1A）。然而，依赖于强有力的有机金属试剂，如有机锂、-镁和-锌配合物，可能会限制该方法的官能团兼容性和适用性。

图片来源：JACS

        目前，使用两种烷基亲电体进行还原双烷基化的例子正在涌现，尽管这种方法发展得较少。值得注意的是，最早尝试实现这一转化的工作可追溯到20世纪70年代，当时高度活性的金属锂或格氏试剂被用作还原剂，用于对未官能团化的烯烃进行双烷基化。为了寻找更温和和更广泛的适用策略，Koh和Shu分别报告了镍催化烯烃双烷基化方法，使用烷基卤化物和脂肪类氧化还原活性酯在有定向辅助基团的存在下进行反应（见图1B），而Fu则展示了非定向的，镍催化的双烷基化反应，使用乙烯硼酸皮纳科尔酯作为唯一底物（见图1C）。尽管有这些重要进展，依赖镍催化剂仍在底物范围上存在固有限制。实际上，通常需要定向基团来抑制β-氢化物的消除，而由于拟议的叔烷基镍中间体的立体位阻，使用1,1-二取代烯烃来获得四取代碳中心仍具有挑战性。

        鉴于这些限制，康奈尔大学的林松课题组开发了一种完全不同的策略，依赖于电化学工具的使用，以选择性和可推广的方式实现烯烃的还原双烷基化（见图1D）。电化学烷基卤化物还原已经在分析技术中进行了深入研究，尽管已探讨的反应范围仍然有限。最近，作者团队已将电化学确立为实现各种官能化和未活化烷基亲电试剂还原交叉电偶联（XEC）的高效工具。他们发现在这些条件下，烷基卤化物根据其取代程度不同进而表现出不同的反应性。由此，作者团队设想可以利用类似的策略来实现烯烃的电化学还原双烷基化（见图2A）。例如，在涉及三级和一级烷基卤化物的反应中，三级烷基卤化物（A）将被优先还原，产生亲核性三级烷基自由基（C），它将加成到具有自由基受体性质的烯烃（D），形成新的C-C键和相邻的烷基自由基（E）。在阴极进一步还原E将生成碳负离子（F），它将选择性地攻击立体位更容易接触的一级烷基卤化物（B），从而得到所需的二烷基化产物（G）。为了促进这一机制，关键的是所选择的烯烃必须具有可以通过共轭、超共轭或诱导效应来稳定关键的自由基和离子中间体（E/F）的取代基，以确保高效的自由基-极性交叉。根据文献与DFT计算结果表明，原则上各种官能团都能满足这一标准，例如π-体系（如芳香族、乙烯、炔烃）、硼基、硅烷基和硫化物官能团。总的来说，电化学是一种促进所需转化的强大工具，因为它可以根据电位差异有选择性地激活结构相似的分子，并能够支持净还原中的多电子传递。在这里，作者团队展示了这种电化学还原交叉亲电双烷化提供了一种模块化、高效性与选择性的方法，可用于从各种烯烃和烷基卤化物C(sp³)-C(sp³)键的构建。

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标题：Three-Component Cross-Electrophile Coupling: Regioselective Electrochemical Dialkylation of Alkenes

作者：Lingxiang Lu, Yi Wang, Wendy Zhang, Wen Zhang, Kimberly A. See, and Song Lin*

链接：https://pubs.acs.org/action/showCitFormats?doi=10.1021/jacs.3c06794