酸正交脱保护实现构型、序列可控聚合物的迭代合成

A+

发表在Angew. Chem Int. Ed.上的“Iterative synthesis of stereo- and sequence-defined polymers via acid-orthogonal deprotection chemistry”。本文的通讯作者是来自长春应化所的陶友华教授。

生物体内，蛋白质、多糖、核酸等都属于构型、序列可控的聚合物，微小的序列或者构型差别能显著影响它们的构象、功能等。此类具有明确构型、序列的聚合物难以通过化学合成方法制备。不同单体之间的反应性差距小，难以精准控制聚合过程，导致链中产生缺陷。迭代合成(iterative synthesis)是制备构型、序列明确聚合物的方法之一。该方法容易实现大批量制备，聚合度与反应步数呈指数型关系，但需实现两端连接位点的正交脱保护，还要避免非连接处官能团的干扰。

如图1所示，该方法通常利用不同类型反应实现正交脱保护，如硅醚的酸性水解与苄酯的氢解。本文作者试图利用单一类型反应实现正交脱保护，增加与其他敏感基团的兼容性。他们选择具有明确构型的丝氨酸作为起始原料制备了两端保护基分别为三苯甲基(trityl, Trt)和叔丁氧羰基(tert-butyloxycarbonyl, Boc)的单体。这两种保护基能在不同条件下实现酸性水解。

图1. 酸正交脱保护策略

基于单一手性的丝氨酸，作者合成了两种单体(1a和1b)，分别具有Trt保护的巯基、Boc保护的氨基(如图2B所示)，产量均能达到十克量级。它们能通过硫醇-烯烃(thiol-ene)点击化学反应，高效得到二聚体。该二聚体共具有四种可能构型，两端均被保护。它能选择性酸性水解Boc，再引入双键(如图2B步骤(i)与(ii))。它也能选择性酸性水解Trt，得到巯基(如图2B步骤(iii))。这两种脱保护的二聚体相互之间能进行第二次thiol-ene反应，得到相应四聚体。通过相同步骤，作者能实现更高聚合度。

图2. (A) 酸正交脱保护实现迭代合成流程图；(B) 单体与聚合物合成步骤。

接着，作者详细研究了两种基团的正交脱保护条件。酸性条件下，Trt的脱保护反应是可逆的，需要清除三苯甲基正离子，保证反应完全，但Boc的脱保护反应是不可逆的，它能立即发生β消除，产生异丁烯，离开反应体系。因此，对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid, p-TsOH)能选择性脱除Boc。Trt的常规脱保护条件是室温高浓度三氟乙酸(trifluoroacetic acid, TFA)，它也能脱除Boc。如图3A所示，作者发现TFA存在下Trt和Boc的反应速率不同，Trt更快。因此，他们尝试调节TFA当量和反应温度，提高两种保护基脱除速率的比值(k_Trt/k_Boc)。温度越低，TFA当量越低，k_Trt/k_Boc越大。最终，他们筛选出最佳条件为0 ^oC和10当量TFA，能实现100%的Trt选择性脱除。