手性环丁烷不仅是天然产物和重要药物分子的核心结构，也是有机合成中非常有用的多功能构建模块和中间体。因此，开发一种通用且模块化的方法，用于催化对映选择性合成种类广泛的手性环丁烷，具有很高的需求。近日，上海有机所孟繁柯课题组在该研究领域取得了新进展。基于低价钴催化的氧化环化反应，通过极性反转策略，高效合成了结构多样的手性环丁基胺类化合物。相关成果发表在Adv. Synth. Catal.（DOI: 10.1002/adsc.70235）。

尽管在催化对映选择性合成环丁烷方面已取得诸多进展，包括[2+2]环加成反应、环化反应、多步环收缩及扩环反应，但在特定底物类型上仍存在显著的局限性。另一种替代策略是，将官能团催化对映选择性地引入到预先形成的四元环骨架上，这涉及导向的C-H键官能团化反应以及环丁酮和环丁烯的反应。该策略的优势在于，可以从统一的前体出发，将官能团直接引入到四元碳环上。尽管如此，虽然已取得许多进展，但仍有重大的局限性尚未得到解决。相较于环丙烯和双环烯烃，其烯烃张力较低，导致反应活性较为惰性。在非活化环丁烯的不对称氢硼化、硼烯丙基化、氢胺化及二硼化等方面已取得进展，但其对映选择性碳-碳键形成反应仍然非常罕见。然而，上述所有已知转化都是通过亲核性有机金属中间体对环丁烯的加成来实现的。将环丁烯作为亲核试剂与亲电试剂的反应则尚未得到开发（Scheme 1b）。此外，已知过程仅能将非手性官能团引入环丁烷。在新引入的取代基与四元碳环核心上同时建立立体生成中心，仍然是一个难以实现的目标。低价过渡金属催化下两个π键的氧化环化，是有机金属化学中的经典基元过程。通过氧化环化实现不饱和烃与亲电试剂的催化转化，是有机化学中最重要的碳-碳键形成反应之一。因此，不饱和烃与醛亚胺的催化对映选择性偶联，是一种极具吸引力的方法，

（图源：Adv. Synth. Catal.）

现有研究主要集中在镍和钴催化剂诱导的炔烃的对映选择性偶联上。对于简单非共轭烯烃与亲电性亚胺的氧化环化，由于烯烃的最低未占分子轨道能量较高，因此更具挑战性。在此前，周其林课题组和肖文精课题组分别报导了镍催化的单取代脂肪族烯烃与亚胺的不对称还原偶联、环丙烯与亚胺的协同光氧化还原/钴催化还原偶联（Scheme 1c）。上海有机所孟繁柯课题组报导了环丁烯与1,1-二取代联烯、炔烃的不对称还原偶联，炔烃和联烯在此类反应中充当亲核前体。近期，该课题组开发了一种通过氧化环化路径实现的钴催化环丁烯与醛的不对称还原偶联方法，然而，张力较小的环丁烯与亲电性亚胺的不对称转化仍是一个未解决的难题。在本文中，作者利用易得的手性双膦-钴配合物促进环丁烯与亲电性醛亚胺的对映选择性还原偶联，以高效率、高非对映选择性和高对映选择性合成了一系列手性富集的环丁烷衍生物，实现了将手性含氨基烷基引入四元环骨架（Scheme 1d）。

通过对不同的金属钴盐、手性配体、溶剂等反应参数进行筛选，作者确定了最优的反应条件：以环丁烯1a、1.5当量的醛亚胺（2a）为底物，10 mol% CoI₂作为催化剂前体，12 mol%(S,S)-BDPP作为配体（4c），4.0当量锌粉作为还原剂，4.0当量六氟异丙醇作为质子源，于DMA中60度反应。目标产物3a能以86%的收率，>98: 2的非对映选择性，96: 4的对映选择性高效获得。该方法展现出良好的底物适用性（scheme 2）。

（图源：Adv. Synth. Catal.）

该反应可在克级规模下进行（Scheme 3），以83%的产率得到环丁烷产物3a（1.97 g），其对映选择性为97:3 er，非对映选择性>98:2 dr。由于琥珀酰亚胺基团与后续条件不兼容，在脱除对甲苯磺酰基之前，优先对琥珀酰亚胺进行了还原，以80%的总产率得到游离胺7，其er值为95: 5。该游离胺可在NaH、15-冠-5和CHCl₃存在下，转化为异腈8，且对映选择性未发生消旋。用2-叠氮-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐和DMAP处理胺7，可立体专一地生成叠氮化物9。胺7与苯硼酸在铜催化下发生芳基化反应，以88%的产率得到产物10，其er值为96: 4，dr值>98: 2。胺7与α-氯代酰胺12在由配体11衍生的铜基催化剂作用下，发生非对映选择性偶联，以77%的产率得到氨基酸衍生物13，dr值为92:8。

（图源：Adv. Synth. Catal.）

为初步探究反应机理，作者进行了一系列实验（Scheme 4）。使用氘代醇 (CF3)₂CDOD 处理环丁烯1a与醛亚胺2a，得到了氘代环丁烷14，产率为86%，对映选择性为96: 4 er（Scheme 4a）。与作者先前关于环丁烯与醛的钴催化对映选择性偶联工作不同，产物在氘代立体中心处得到了非对映异构体的混合物，这表明在质子化过程中（III→V, Scheme 5），C-Co键发生了异构化。此外，排除了另一种可能的途径，即Co-H对环丁烯1a加成随后再对亚胺2a加成。由配体4c形成的钴配合物催化氘代环丁烯1a-D与醛亚胺2a反应，得到了氘代环丁烷15，产率为93%，对映选择性为96: 4 er，非对映选择性>98: 2 dr（Scheme 4b）。这意味着与先前的铑催化和钯催化方法不同，未发生β-氢消除以及四元环上的链行走过程（III→IV, Scheme 5）。类似地，在 (CF3)₂CDOD 存在下，氘代环丁烯1a-D与醛亚胺2a转化生成了非对映异构体混合物16（Scheme 4c）。平行动力学同位素效应实验表明，C-Co键的质子化可能不是反应的决速步骤（Scheme 4d）。竞争性动力学同位素效应实验则揭示，质子化步骤是不可逆的（Scheme 4e）。为了进一步研究质子化过程中立体生成性C-Co键发生异构化的原因，作者在反应混合物中添加了自由基捕获剂DMPO。通过EPR和质谱检测到了自由基加合物18。

Scheme 4. Preliminary mechanistic studies（图源：Adv. Synth. Catal.）

为探究立体选择性的起源，作者对氧化环化过程进行了密度泛函理论计算。鉴于第一过渡系金属配合物常呈现多自旋态反应性，作者分别对单重态和三重态自旋态进行了计算。结果发现，高自旋态的过渡态能量通常低于低自旋态，这促使作者专注于探究三重态过渡态不同构型间的立体选择性起源。Figure 1的立体形貌图显示，左侧两个象限的空间环境比右侧更为拥挤。在最有利的过渡态³TSA 中（与实验报道构型一致），亚胺基团与钴形成更强的相互作用，而苯基则占据了空间较不拥挤的Q1象限。主相互作用自旋轨道分析证实了这种稳定作用：主要相互作用涉及钴的dz²轨道与亚胺及环丁烯π*轨道的同相组合。相反，在³TSB中，苯基与配体在相对拥挤的Q2象限产生空间排斥，削弱了钴与亚胺的相互作用，导致能量升高。这种不稳定性体现在Co─C和Co─N键长分别延长了0.064 Å和0.055 Å。此外，在³TSC和³TSD中，苯基与NTs基团呈顺式构型，这引发了显著的分子内空间排斥，极大地提高了这些过渡态的能量。

（图源：Adv. Synth. Catal.）

基于以上所有结果，作者提出了可能的催化循环（Scheme 5）。Coᴵᴵ前体被Zn还原形成Coᴵ配合物I，后者与环丁烯1a和醛亚胺2a配位，并经过非对映及对映选择性氧化环化，生成金属杂环III。金属杂环III与(CF₃)₂CHOH发生质子化，释放出环丁烷产物3a。可能的β-氢消除过程并未发生（III→IV）。质子化过程中C─Coᴵᴵᴵ键的外消旋化可能源于：(CF₃)₂CHOH酸性较弱，导致其质子化速率相对低于C─Coᴵᴵᴵ键的均裂速率。随后，Coᴵᴵᴵ物种V被Zn还原，再生出Coᴵ配合物I。

（图源：Adv. Synth. Catal.）