二萜生物碱是一类重要的天然产物，主要存在于乌头属植物中，具有镇痛、抗炎、抗心律失常等生物活性。此类生物碱因其结构复杂、生物活性突出而受到合成化学家的广泛关注。napelline型C₂₀-二萜生物碱是该家族中独特的一类，如图1所示，其具有复杂的笼状六环母核结构，包括一个[3.3.1]壬烷氮杂双环、一个[2.2.1]庚烷双环以及一个[3.2.1]辛烷双环结构单元。其中liangshanone (2)共拥有10个手性中心，其中3个为全碳季碳中心，因此其合成工作极具挑战性。

基于对二萜生物碱家族天然产物的长期研究兴趣，四川大学秦勇教授团队以氧化去芳构化/分子内Diels-Alder串联反应、烯烃氧化裂解/Mannich串联反应、Robinson环化反应及分子内aldol反应等为关键步骤，实现了napelline型C₂₀-二萜生物碱 liangshanone的首次全合成。相关成果发表于《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, DOI: 10.1002/anie.202011923）。

逆合成分析：如图2所示，首先，天然产物liangshanone (2)中[3.2.1]辛烷双环结构（C/D）可通过五环化合物4a的分子内烯基化反应或者4b的分子内aldol反应构筑，而4a/4b中C环可由四环化合物5与MVK通过Robinson环化反应构建，其中C8位的立体选择性可由MVK从环系位阻较小的凸面进攻而得到控制。随后，化合物7中[2.2.1]庚烷双环结构（B/F）以及哌啶环E的组装可通过烯烃氧化裂解/Mannich串联反应一锅法来实现。最终三环化合物8可通过片段9和片段10的偶联，以及进一步的氧化去芳构化/分子内Diels-Alder串联反应来实现快速构建。

图2. 逆合成分析 

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

A/B/E/F四环中间体7的构建：如图3所示，巴豆酸甲酯11与碘化物12通过烷基化/还原/上硅保护的三步一锅反应得到化合物13，接着经过脱PMB及DMP氧化得到醛9。随后与酚10发生偶联，以及进一步的氧化去芳构化/分子内Diels-Alder串联反应得到三环化合物15a，再经过简单的官能团转化得到化合物17，其中C4位的甲基化反应受底物控制而得到所需的单一构型。化合物17经过还原胺化反应及SmI₂脱除甲氧基得到化合物8，最后通过烯烃氧化裂解/Mannich串联反应实现了[2.2.1]庚烷双环结构（B/F）以及哌啶环E的组装而得到了关键四环中间体7。

图3. A/B/E/F四环中间体7的构建

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

C/D环的构建以及天然产物liangshanone的合成：如图4所示，化合物7酮α位上甲酯后与MVK通过Robinson环化反应得到所需C8构型的酮酯化合物23，脱水后得到烯酮24，通过X-射线单晶衍射确定为所要结构，但由于酯基处于该结构B/C/F环所形成的凹面上，故对其进一步的修饰变得困难。因此通过保留C9位上羟基，使化合物23酯基所受位阻得以释放，果然接下来对其顺利还原氧化得到醛25。醛25再通过TMS保护，Wittig反应以及脱保护和消除等反应得到Z/E = 5:1的烯醇甲醚化合物27，随后在TfOH的条件下，发生水解以及分子内aldol反应顺利得到六环骨架28。最后再经过一系列的官能团转化，实现了天然产物liangshanone (2)首次全合成。

三环中间体15a的不对称合成: 在完成天然产物liangshanone (2)的消旋体的全合成后，作者开始探究三环中间体15a的不对称合成方法，如图5所示，通过Boeckman的方法，醛32与甲醛在Jørgensen-Hayashi催化剂33条件下可以顺利得到中间体34，不经分离直接发生Wittig反应得到化合物35，其ee值为92%。再通过图3的方法，顺利合成三环中间体15a，该物质通过重结晶使ee值可以提高到98%。通过该不对称方法，可以实现天然产物liangshanone (2)的不对称全合成。

图5. 三环中间体15a的不对称合成

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：秦勇教授课题组以一系列经典反应完成了多个复杂环系的高效构建，最终实现了二萜生物碱liangshanone的首次全合成。关键的合成步骤包括：1）氧化去芳构化/分子内Diels-Alder串联反应构建三环体系；2）烯烃氧化裂解/Mannich串联反应实现A/B/E/F四环的构建；3）分步Robinson环化反应及分子内aldol反应实现[3.2.1]辛烷双环结构的构建；4）醛α位不对称羟甲基化反应实现中间体35的手性合成。

该工作以“Total Synthesis of Liangshanone”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI:10.1002/anie.202011923）上，第一作者为四川大学博士研究生黄宏秀，通讯作者为四川大学秦勇教授以及刘小宇副教授。（论文作者：Hong-Xiu Huang, Fen Mi, Chunxin Li, Huan He, Feng-Peng Wang, Xiao-Yu Liu,* and Yong Qin*）。