2009年, Takeda制药公司开发了一种能够有效拮抗胰高血糖素受体的药物分子1。该分子拥有一个由苯并呋喃、环戊烷、苯胺连接的手性叔碳原子。从逆合成角度分析(Scheme 1, 2所示), 该分子由化合物2和商业可得的化合物3缩合而成, 而化合物2可以通过不对称氢化化合物5随后酯水解获得。根据已知文献, 化合物5可以经过5步由化合物4合成, 所以, 如何高对映选择性氢化化合物5是这条合成路线的核心。尽管已有相关文献报道了四取代烯烃的不对称氢化, 但是针对化合物5, 如何高选择性地氢化四取代烯胺同时又不氢化呋喃环, 仍具有较大挑战。本文作者使用双齿磷配体配位的铑催化剂实现了化合物5的高选择性不对称氢化。首先, 作者以化合物5为底物, 用异丙醇作溶剂, 使用1.0MPa的氢气, 在50 ℃下, 对常用的铑催化剂进行筛选 (Table 1)。结果表明, 使用5%的[Rh(cod)((2S,5S)-Me-duphos)]OTf 或 [Rh(cod)((2S,4S)-Et-ferrotane)]OTf效果较好, 给出了80%-83%的产率, 但是对映选择性很低 (14% ee)。接下来, 作者对添加剂进行了筛选 (Table 2), 当使用(2S,4S)-Et-FerroTANE作为配体, 添加四丁基溴化铵或叔丁醇钾完全抑制了产物6地生成, 使用碳酸钾作为添加剂, 产率小幅度提升 (89%), 然而对映选择性降低 (6%); 随后作者尝试了不同膦配体和碳酸钾的组合, 惊喜地发现当使用(2S,4S)-Skewphos (601076) 配体和碳酸钾时，给出了46%的产率和93%的对映选择性。作者认为在(2S,4S)-Skewphos配体的基础上, 通过调节该配体苯环上的电性和位阻, 可以进一步提高产率和选择性。于是, 作者对(2S,4S)-Skewphos系列配体进行了筛选 (Table 3), 在苯基的对位引入供电子基团 (甲氧基、叔丁基、二甲氨基), 当使用(2S,4S)-PTBP-Skewphos (601760) 配体时, 搭配碳酸钾, 碳酸钠或碳酸氢钠作为添加剂, 给出了最优的产率 (99%) 和对映选择性 (97%)。作者在取得最优条件后, 也尝试了其他碳酸盐和有机碱作为添加剂, 产率或对映选择性都有不同程度的降低。值得一提的是，当使用三乙胺作添加剂时，给出了效果相当的产率(99%)和对映选择性(96%)。
在Table 3的基础上，作者选用[Rh(cod)((2S,4S)-ptbpskewphos)]OTf催化剂和碳酸钾添加剂，对反应溶剂进行了筛选 (甲醇、乙醇、丙醇、2-丁醇、四氢呋喃和丙酮)，效果都没有异丙醇优秀 (Table 4)，作者猜测溶剂可能通过配位到金属铑上面来调节催化剂的活性。Ito、de Vries等人对于类似的催化反应也提出了相应的机理假设, 但是并没有捕捉到任何中间体。本文作者通过磷谱跟踪反应进程, 希望能够捕捉到反应过程中的中间体。首先, 将[Rh(cod)((2S,4S)-ptbp-skewphos)]OTf和碳酸钾以1:1的比例溶于氘代异丙醇, 在氩气氛围下50℃搅拌3h, 对反应液进行磷谱分析 (Figure 1a)。结果显示最主要的磷谱信号是[Rh(cod)-((2S,4S)-ptbp-skewphos)]+ (δ 25.71 (d, JRh−P = 141.92 Hz)), 同时检测到少量的异丙醇配位到铑催化剂的信号[Rh((2S,4S)-ptbp-skewphos)(2-propanol)2]+ (δ 49.61 (d,JRh−P= 184.24 Hz)), 另外δ 38.9 ppm 处的微弱信号可能是少量膦配体被氧化的信号峰。根据以上实验结果, 作者认为在没有氢气压力下, 碳酸钾并没有参与反应。随后, 作者将[Rh(cod)((2S,4S)-ptbp-skewphos)]OTf和碳酸钾以1:1的比例溶于氘代异丙醇, 在1MPa氢气压力釜中50 ℃搅拌3h, 对反应液进行磷谱分析 (Figure 1b)，结果显示在氢气和碳酸钾同时存在时，磷谱出现了两个新的主要信号 (δ 44.67−45.25 和45.50−45.69), 作者认为这是生成地铑氢物种的信号峰，并且碳酸钾协助了该物种的生成。同时, 不加碳酸钾的对照实验并没有这两个信号峰 (Figure 1c)。根据已知文献, 金属铑和富电子膦配体形成的铑催化剂, 在碳酸钾存在下, 可以对氢气进行氧化加成, 生成八面体结构的[RhH2((2S,4S)-ptbp-skewphos)(2-propanol)2]+物种。最终, 作者使用1%的铑催化剂, 0.1当量的碳酸钾, 异丙醇作溶剂, 在1.0MPa的氢气压力下, 50 ℃的反应温度, 可以几乎定量地氢化化合物5, 以95%的对映选择性得到化合物6；随后，使用4M 氢氧化钠溶液水解化合物6的酯基，以95% ee 和 90%的产率得到化合物2 (Scheme 3)。
综上，本文报道了一种新型的铑催化高对映选择性氢化四取代烯胺5的方法。作者通过磷谱跟踪发现[Rh(cod)((2S,4S)-ptbp-skewphos)]OTf、碳酸钾和氢气会生成新的高活性铑催化剂。该催化剂能够高效、高对映选择性地氢化四取代烯胺5，化合物5通过水解就能得到重要的医药中间体2。
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