Chem. Sci. | 通过促凋亡肽实现活体内的金属催化SeCT疗法

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本周为大家分享发表在Chemical Science上的文章In vivo metal-catalyzed SeCT therapy by a proapoptotic peptide,通讯作者是来自日本理化学研究所RIKEN和东京工业大学的Katsunori Tanaka教授,他们致力于生物活性分子在活体内的合成和应用。



细胞功能可以通过在细胞表面标记功能分子进行调节。如癌症的选择性细胞标记(Selective Cell Tagging, SeCT)疗法,它由催化剂载体、催化剂和连接到催化剂底物上的治疗分子三部分组成。通过催化剂载体将生物相容性催化剂输送到靶细胞,催化剂在其底物上进行标记{attr}3206{/attr},从而将治疗分子附着到靶标细胞上(图1)。在本文中,作者基于新发现的促凋亡肽开发了新型的SeCT疗法,对活体肿瘤具有较好的抑制效果。

图1


人血清白蛋白(HSA)是一种潜在的催化剂载体,因为其疏水口袋可以保护敏感的过渡金属催化剂在体内不被淬灭。作者将经常用作药物递送系统的cRGD肽连接到HSA上,cRGD肽可以识别癌细胞表面非常重要的整联蛋白,故这种cRGD包被的血清白蛋白HSA(cRGD)具有良好的癌细胞靶向能力,并能进一步与金催化剂Au-Cou形成复合物(图2)。

图2
为了将SeCT治疗底物共价连接到细胞表面,作者对一系列肽的C末端进行炔丙基酯化(PE)衍生,并在肽库中鉴定到肽1 Ac-GGKLFG-PE六肽能在HAS(cRGD)-Au金催化剂的存在下产生细胞毒性,而肽1和金催化剂本身都没有细胞毒性。进一步的实验证实PE衍生肽和金催化剂的组合会在细胞表面引起共价标记,而Gly2Tyr的突变体肽2无论是否存在金催化剂都不具有细胞毒性,表明这种作用是由共价标记和肽序列特异性共同产生的,机理如图3所示。由于Caspase对于诱导细胞凋亡非常重要,作者评估了肽1诱导细胞死亡的途径。发现Caspase活性的确在HAS(cRGD)-Au存在下被肽1激活,并能通过添加Caspase抑制剂Z-VAD-FMK恢复。DNA损伤分析也证实诱导细胞凋亡是肽1导致细胞死亡的原因。

图3


为了提高活体内癌症治疗效果,作者基于生物兼容的钌催化剂Ru1,进一步开发了烯丙氧羰基(Alloc)脱保护的SeCT策略。作者在促凋亡肽3末端修饰p-Alloc保护的氨基苄基氟(BnF)基团,Ru1催化剂即可在活体内通过脱除Alloc基团,将氨基苄基修饰肽连接到细胞表面的羟基(Ser/Thr)或硫醇基团(Cys)上(图4),并引发癌细胞凋亡,具有较好的肿瘤治疗效果。

图4

总之,作者描述了基于共价连接到细胞表面的促凋亡肽和钌催化的标记反应SeCT疗法在癌症治疗中的先进应用,首次报导钌催化剂Ru1在活体中的使用,且具有优良的癌症治疗效果。此外,这种选择性标记概念的应用不仅限于肿瘤治疗,也有望对抗各种其它疾病。


本文作者:WFZ

责任编辑:LYP

原文链接:

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/SC/D1SC01784E

原文引用:DOI:10.1039/d1sc01784e


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