本研究利用双手性金属协同催化的策略首次实现了结构刚性的螺环骨架分子的立体发散性合成，并成功克服了氧π-烯丙基Ir/Pd偶极子与亲核偶极子不对称环化反应中区域和立体选择性的控制难题，以良好的收率，高的非对映与对映选择性合成了一系列手性螺环化合物。该手性螺环化合物可以作为一类新型的手性氮-烯配体，直接应用于铑催化的不对称加成反应中。此外，动力学实验研究揭示了双手性金属协同催化的反应历程。手性螺环骨架分子由于其独特的三维空间结构以及较强的结构刚性，使得其在药物设计与手性配体开发中受到广泛关注。然而，由于其较强的环张力和较大的立体位阻，因此不对称催化合成螺环化合物是一个具有挑战性的研究课题。利用简单易得的化学原料来立体发散性地合成手性螺环分子则更加具有挑战性，且目前螺环骨架的立体发散性合成尚无报道（图1A）。氧π-烯丙基钯偶极子与亲电偶极子的不对称环化反应是构建光学纯氧杂环状化合物的一种有效方法，不同类型的亲电偶极子如α,β-不饱和化合物、醛、亚胺等已被成功应用于该类反应中。然而，钯催化的烯丙基取代反应倾向于形成直链的烯丙基产物，使得氧π-烯丙基钯偶极子与亲核偶极子的环化反应不易发生；而铱催化的烯丙基取代反应倾向于形成支链的烯丙基产物，使得氧π-烯丙基铱偶极子与亲核偶极子的环化反应成为可能，但目前氧π-烯丙基Ir偶极子与亲核偶极子的环化反应还未被有效开发（图1B）。由于双金属协同催化可以通过两个金属来分别实现对反应底物的活化与立体控制，有效降低反应的能垒与提高反应的立体选择性，因此双金属协同催化在新反应开发与提高反应的效率上展现出独特的优势。张万斌课题组长期致力于双金属协同催化新反应的开发及其立体发散性合成的研究，继2016年首次报道了Ir/Zn双手性金属协同催化立体发散性合成烯丙基化的α-羟基酮 (J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093-11096) 后，又陆续开发了Ir/Cu与Pd/Cu双手性金属协同催化体系，并成功应用于立体发散性合成 (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080-2084; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097-8103; CCS Chem. 2021, 3, 1933-1944; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632)。基于此前的研究基础，希望利用双手性金属协同催化的策略，来解决氧π-烯丙基铱/钯偶极子与亲核偶极子不对称环化反应中的问题，同时实现手性螺环化合物的立体发散性合成 （图1C）。经过对金属盐及其手性配体的系统筛选，我们发现在以手性金属铱催化剂与手性Cu-Ferrophox催化剂组成的双手性金属催化剂下，2-乙烯基环氧乙烷与亲核偶极子酮亚胺酯的不对称[3+2]环化反应可以顺利地发生，以良好的收率，高的非对映与对映选择性得到螺环产物。仅仅通过改变手性金属铱催化剂和手性金属铜催化剂的构型组合，就可以很方便地获得该螺环产物的所有立体异构体 (图2)。在Ir/Cu双手性金属的协同催化下，我们考察了酮亚胺酯的底物适用性 (图3)。实验结果显示，酮亚胺酯苯环上的各种供电子基团与吸电子基团都能很顺利地参与反应，以良好的收率与高的立体选择性得到相应的手性螺环化合物；各种类型的杂芳环（包括吡啶、呋喃与噻吩），以及肉桂基与苯乙炔基取代的酮亚胺酯都能在该双手性金属体系下兼容，以良好的结果获得相应的产物。2-芳基乙烯基环氧乙烷作为一类1,3-不对称的烯丙基底物，在不对称烯丙基取代反应中仍然是一类具有挑战性的底物 (J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097-8103)。因此，我们试图在Ir/Cu双手性金属催化体系下来考察该类底物的兼容性。遗憾的是，在Ir/Cu双手性金属催化体系中并未获得目标产物。基于我们之前对Pd/Cu双手性金属协同催化的认识与研究，我们发现在以Synphos作为金属钯的手性配体，Ferrophox作为金属铜的手性配体时，2-芳基乙烯基环氧乙烷与酮亚胺酯的不对称[3+2]环化反应可以顺利地发生，以良好的结果得到各种取代类型的手性螺环产物 (图4)。考虑到手性螺环骨架在手性配体的设计与开发中表现出的显著优势，我们推测该类手性螺环产物可以作为一类新型的手性氮-烯配体直接应用金属催化的不对称反应中。我们初步研究发现，该类螺环骨架产物确实可以作为一类新型的手性氮-烯配体直接应用于金属铑催化的不对称芳基化反应中，并且产物可以获得优秀的对映选择性 (图5)。▲图5. 螺环化合物(S,R)-3ab作为氮-烯配体应用于铑催化的不对称芳基化
紧接着，我们对该双手性金属催化的环化反应机理进行了初步的研究。通过KIE实验与分子间的竞争实验发现酮亚胺酯的去质子化步骤是一个决速步过程 (图6A与6B)。动力学实验显示出手性金属铱催化剂与手性金属铜催化剂都表现出一级反应动力学特征，表明了双手性金属催化剂在反应过程中起着协同催化的作用 (图6C)。该研究利用双手性金属协同催化的策略分别实现了2-乙烯基环氧乙烷和2-芳基乙烯基环氧乙烷与亲核偶极子的不对称[3+2]环化反应，首次实现了螺环骨架的立体发散性合成。同时该手性螺环产物可以作为一类新型的手性氮-烯配体，直接应用于铑催化的不对称加成反应中。机理研究揭示了双金属催化的协同过程。该反应也为新型手性环状化合物的合成提供了新思路。张万斌，上海交通大学化学化工学院讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。在相关领域发表SCI论文240余篇，包括CCS Chem., Nat. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等；获授权发明专利50余项，参与撰写四本（章节）英文书籍；研究成果曾被Chinese Journal of Organic Chemistry, C&EN, SYNFACTS, organic-chemistry.org. 等专题报道；主持和参加国家自然科学基金重大、重点、重点国际合作和面上项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目和比尔盖茨基金会项目以及与国内外多家企业的产学研合作项目等多项课题研究；有多项成果获得了工业化应用，“青蒿素的高效合成”入选2012年国内十大科技新闻和2012年上海市十大科技成果，获2019 年度“上海市产学研合作优秀项目奖”特等奖和2020年度上海市自然科学奖一等奖等。http://wanbin.sjtu.edu.cn/http://www.x-mol.com/university/faculty/12592https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202111842
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