论文DOI：10.1021/acscatal.1c05461
南京大学俞寿云课题组利用光氧化还原与钯协同催化策略，以廉价易得的芳基乙酸作为苄基亲核试剂等价体，成功实现了高区域和立体选择性的脱羧烯丙基苄基化反应。过渡金属催化的不对称烯丙基烷基化反应（AAA）是一种重要且实用的反应，它可以立体选择性的高效构建C(sp3)-C(sp3)键。 “软亲核试剂”的应用已取得了长足的发展，而 “硬亲核试剂”在该反应中的应用仍然存在挑战。最近，非稳定的苄基亲核试剂在AAA反应中的应用得到了广泛的关注（图1a）。例如，Trost课题组和Walsh课题组分别报道了以BF3活化的2-甲基吡啶和Cr（CO）3活化的甲苯衍生物作为亲核试剂，实现了钯催化的AAA反应。游书力课题组报道了亚甲基取代的杂环作为苄基亲核试剂的等价体，实现了铱催化的不对称烯丙基芳构化反应。近期，俞寿云课题组发展了光氧化还原与钯协同催化的AAA反应，以4-烷基-1,4-二氢吡啶产生的烷基自由基作为形式上的“硬亲核试剂”。但由于反应产生大量的副产物吡啶，这使得该反应的原子经济性相对较差，原子经济且廉价的苄基亲核试剂亟待开发。羧酸稳定、丰富且廉价易得，这些特性使得它们成为有机合成中的理想原料。脱羧烯丙基化反应已经成为羧酸官能团化的有效策略，这将为非稳定亲核试剂在AAA反应中的应用带来新的机会（图1b）。然而，在传统的钯催化的烯丙基化反应中，羧酸往往作为O-亲核试剂，给出烯丙基醚化产物，将羧酸作为烷基源还存在一定的挑战。Tunge课题组报道了消旋版本的光氧化还原与钯催化的苯乙酸烯丙酯脱羧烯丙基化反应。Lundgren开发了一种Ir催化脱羧烯丙基苄基化反应，脱羧反应发生在立体选择性C-C键形成之后。俞寿云课题组一直致力于可见光氧化还原与过渡金属协同催化的不对称反应研究。在前期的工作基础上（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16914; ACS Catal. 2020, 10, 4710; Sci. China Chem. 2020, 63, 687; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12836; Org. Lett. 2021, 23, 8322. 关于不对称过渡金属和光氧化还原协同催化的反应，可参见综述：Sci. China Chem. 2020, 63, 637.），作者设想能否利用可见光氧化还原与钯协同催化的策略，以羧酸脱羧产生的苄基自由基作为形式上的苄基亲核试剂，来实现不对称烯丙基苄基化反应（图1c）。作者以烯丙基乙酸酯1a和苯乙酸2a作为模板底物对反应进行了尝试（表1）。首先，作者以Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6 (I, 2 mol %)作为光敏剂，Pd2(dba)3 (2.5 mol %)作为钯催化剂，(R)-BINAP (L1, 6 mol %)作为手性配体，以K2CO3(1.5 equiv)作为碱，以THF作为溶剂，在45 W蓝光LED照射下，30℃反应12 h，可以得到目标产物3a，产率适中，但选择性较差(50% GC yield, 3% ee, 37:63 B:L)。通过对光敏剂、配体、溶剂等一系列条件进行筛选，确定了最优条件，能够以74%的分离收率、92%的对映选择性和> 95:5的区域选择性得到烯丙基苄基化产物。控制试验表明反应中的光照、光敏剂、钯均为该反应的必须条件。 aReaction conditions: Pd2(dba)3 (2.5 mol %), ligand (6 mol %), PC (2 mol %), 1a (0.1 mmol), 2a (0.15 mmol), and K2CO3 (0.15 mmol), in 2.0 mL of solvent was irradiated by 45 W blue LEDs for 12 h. Yields and regioselectivities (B:L) were determined by GC. Enantiomeric excess (ee) values were determined by chiral HPLC analysis. bYield of isolated product. cWithout visible light irradiation. dWithout Pd2(dba)3. PMP = para-methoxyphenyl.确定了最佳反应条件后，作者对该体系的底物适用范围进行了考察（图2）。在苯环的不同位置带有各种取代基的芳基乙酸都可以顺利的进行反应，以中等至良好的产率（58-87%）、区域和对映选择性（B:L >95:5, 83-92% ee）获得目标产物。此外，多环和芳杂环底物也适用于该反应。各种取代基取代的醋酸烯丙酯也可以顺利的进行转化，给出良好的区域选择性和对映选择性（B:L 83：17–> 95:5 , 80-94% ee）的产物。值得注意的是，如醚、卤化物、芳基、酯、烷基、炔基、杂环等取代的醋酸烯丙酯底物在该反应中也能够兼容。为了进一步扩大该脱羧烯丙基苄基化{attr}3205{/attr}范围和实现立体选择性季碳中心的构建，作者以乙烯基环氧丙烷作为烯丙基前体，以羧酸作为烷基源在可见光与钯协同催化下构建具有全碳季碳中心的光学活性的高烯丙醇化合物（图3）。以中等至良好的产率（45-75%）得到具有季碳中心的手性高烯丙醇化合物，并且具有良好的区域选择性和立体选择性（>95:5 B:L, 75-82% ee）。而且N-苯基甘氨酸也能够作为有效的偶联试剂得到具有良好对映选择性的目标产物。该反应的实用性通过克级制备和3m的衍生化得到了证明（图4）。在标准反应条件下，5 mmol的1b与2l反应，能够以70% (1.06 g) 的良好收率获得了3m，具有高区域选择性和对映选择性（91% ee，> 95:5 B:L)。作者接着对3m进行了衍生化实验。用9-BBN对3m进行硼氢化氧化得到相应的手性醇6，产率为 69%，ee为 93%。在第二代Hoveyda-Grubbs催化剂(H-G2)催化下，3m与丙烯酸乙酯的交叉复分解反应以65%的产率和93%的对映选择性提供了α,β-不饱和酯7。通过m-CPBA与3m反应能够以72%的收率、92%的ee和> 95:5的非对映选择性获得环氧化产物。为了更好的理解反应的机理，作者进行了自由基捕获实验（图5a）。当自由基捕获试剂TEMPO加入模板反应条件中时，反应被完全抑制，未检测到目标产物的生成，并以65%的分离收率得到TEMPO捕获苄基自由基所生成的化合物9。这一现象表明该反应涉及单电子转移过程，脱羧产生的苄基自由基是反应过程中的关键中间体。基于上述实验结果和课题组先前的相关工作，作者提出了一种可能的反应机理（图5b）。基态光敏剂被可见光激发跃迁至激发态，激发态的光敏剂与羧酸阴离子发生单电子氧化，脱去一份子二氧化碳生成苄基自由基10和低价态光敏剂Ir(II)。同时钯与醋酸烯丙酯发生氧化加成生成π-烯丙基钯中间体A，然后π-烯丙基钯中间体A捕获苄基自由基10生成Pd(III)中间体B，再通过还原消除得到目标产物3和Pd(I)中间体C，最后Pd(I)中间体C被低价态光敏剂Ir（II）还原，重新生成Pd(0)和Ir(II)完成催化循环。 南京大学俞寿云课题组利用光氧化还原与钯协同催化实现了区域和立体选择性的脱羧烯丙基苄基化反应。芳基乙酸作为苄基亲核试剂的等价体而无需预活化，反应条件温和且有良好的官能团耐受性和较为广泛的底物适用范围。本文的第一作者为宋常华，张洪浩博士和俞寿云教授为本文的共同通讯作者。俞寿云教授，南京大学化学化工学院教授，博士生导师，课题组负责人。2001年毕业于南京大学化学化工学院，获得学士学位。同年进入中科院上海有机化学研究所攻读博士，师从马大为研究员，2006年6月获得博士学位，并留所任助理研究员。2007年10月至2010年4月，申请人在宾夕法尼亚大学Jeffrey Bode教授小组进行博士后研究。2010年9月，被聘为南京大学化学化工学院副教授，建立课题组。2012年增选为博士生导师。2014年入选南京大学登峰人才支持计划（B层次）。2015年底晋升为教授。研究兴趣有机光化学、自由基化学和不对称催化。张洪浩博士, 2009年和2013年于江苏师范大学先后获得学士和硕士学位, 导师石枫教授。2016年起在南京大学化学化工学院攻读博士学位，导师俞寿云教授。2019年获得博士学位，并留校任副研究员。研究兴趣主要是可见光促进的不对称催化反应。http://hysz.nju.edu.cn/yusy/.
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