论文DOI：10.1021/jacs.2c03746 本文首次报道了C-C键活化与单电子物种的{attr}3201{/attr}，反应涉及铑(III)催化的磺酰基自由基迁移，合成了一系列含β-手性全碳季碳的γ-内酰胺。过渡金属催化的C-C键活化已成为一种分子骨架重组的重要策略，可以实现简单起始原料向复杂分子的转化。尤其是通过氧化加成C-C键形成C-金属键（TM-C）的方式可一步实现C-C单键的双官能化。但迄今为止，绝大多数的反应TM-C的后续转化都涉及双电子过程，例如不饱和单元（双键、三键）的插入（即“Cut and Sew”策略）；而TM-C与单电子物种的串联反应仍未被揭示，若能实现该反应路径，可为C-C键活化带来新的机遇。我们课题组长期致力于环丁酮碳-碳键活化的研究，此前已实现了环丁酮与双键（Nature Chemistry 2014, 6, 739–744）以及三键的（J. Am. Chem. Soc. 2020,142, 13180-13189）的“Cut and Sew”反应。基于研究现状，我们将反应延伸至考察1, 3-二烯与环丁酮的反应性质，合成了如图1所示的化合物1a。在我们筛选反应条件的过程中，却始终未能得到“常规”的[4+2]或[4+4]环化反应产物，而在阳离子铑Rh(COD)2NTf2-dppbz（1,2-双(二苯基膦基)苯）的催化下，以37%的产率（图1，编号7）得到了意料之外的重排产物γ-内酰胺2a，这似乎与我们之前的发现有着不同反应机理，这引起我们极大的兴趣去研究该转化。γ-内酰胺作为γ-胺基丁酸（GABA）的衍生物具有巨大的潜力应用于药物研发中，同时我们发现若将化合物1a中的甲基取代基用其他基团替代，生成的产物则具有一个β-手性季碳。据我们所知直接合成β-手性季碳-γ-内酰胺的方法并不多见，已报道的有合成消旋γ-内酰胺后的多次手性拆分（Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 2183−2191）以及Michael加成后多步衍生（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 1835−1839）的方法，这使本文的研究更具应用性。有了清晰的目标后，我们希望建立良好的反应条件（结果见图1），尝试了多种类型的配体后，我们观测到双齿膦为配体时反应顺利进行且dppbz为消旋反应的最优配体，而阳离子铑-单齿膦配体复合物不具备催化该反应的效力。从产物的结构来看，β-位的其中一个甲基是由碳-铑键质子化而来（详见机理验证部分），因此我们设想是否在反应中添加酸类催化剂可以起到促进反应的效果。如所预料，在添加1 eq.乙酸后，反应的产率升至66%，这使我们受到了极大的鼓舞；由于反应温度为140oC，我们思考将乙酸换成沸点更高的正丁酸后，使反应产率有了进一步的提升（图1，编号9）；在强酸对甲苯磺酸的条件下底物迅速分解，则未检测到产物生成。与添加酸的效果相反，碱的加入则一定程度上抑制了反应的进行。此外，我们还设计了控制实验证明了铑-配体复合物为反应的真实催化剂，排除了光对反应的影响。最后提升正丁酸的用量至2 eq.，产率再次有了略微的提升，因此我们确立了获得消旋产物的最优条件。为了研究β-手性季碳-γ-内酰胺的不对称合成，用苄基替换化合物1a β-位的甲基，合成了图2中的化合物1b，以其作为模板底物用于拓展不对称版本的转化，测试了不同配体和反应溶剂后，发现(R)-MeO-BIPHEP (L2)和DMA（N, N-二甲基乙酰胺）的组合具有最佳的ee值控制水平，并以此为模板条件用于底物拓展。我们考察了不同的取代基效应，几乎所有的例子ee值都在90%以上，在测试底物范围时，还发现了几个特殊的例子：当苄基邻位为氯取代时对反应的不对称转化具有负面影响，而消旋反应条件下仍能以52%的产率得到2h，似乎消旋条件具有更佳的底物普适性。此外，可能由于缺少“偕甲基效应”，导致含叔碳中心的γ-内酰胺（2r）的产率只有中等水平。此外我们尝试将双烯单元换成烯烃或苯环，并没有得到预期的产物，这是我们对反应的机理更加好奇，并设计了一系列的验证实验。通过产物的结构我们可以知道，反应历经了C-C、N-S键的断裂和C-N、C-S键的形成过程，磺酰基发生了迁移。首先我们为了验证磺酰基的迁移是一个分子内路径还是分子间路径，设计了图3a的分子交叉实验，得到了图3a所示的四个交叉产物，证明了分子间的磺酰基迁移路径。图3b的实验排除了磺酰基阴离子和磺酰基阳离子的迁移机理，这让我们倾向于反应中存在磺酰基自由基中间体。因此展开自由基淬灭实验，在当量催化剂条件下，向反应中加入TEMPO，反应与预期一致，受到了抑制，并且用高分辨质谱检测到了自由基淬灭产物化合物4的存在。为了获得更为直接的证据，我们期望得到可分离的淬灭产物，通过查阅文献，我们惊喜的发现，化合物3在热力学条件下能发生均裂得到苯磺酰基自由基。在反应中添加化合物3后，以12：1的比例得到了交叉产物化合物2b和2p，验证了我们对自由基机理的猜想。另外通过图3d的控制实验，我们确定N-S键的均裂是在三价铑的诱导下发生的，此外，在筛选反应条件时，发现在[Rh(COD)Cl]2条件下并不能得到目标产物，因此我们猜想，铑催化剂的Lewis酸性对反应有着重要的影响。为了对反应的机理有更加清晰的认识，我们采用了DFT计算：从图4中的形成中间体int 4-1、int 4-2和int 4-3的能垒来看，N-S键均裂是热力学最偏向的过程，这与我们控制实验得出的结论一致，更让我们确定反应中涉及磺酰基自由基迁移的步骤。从int 4-1也可以看出双烯对稳定自由基具有重要的作用，这也解释了，为何其它的类型（烯烃、苯环）的π电子体系难以获得磺酰基迁移产物。当体系中磺酰基自由的浓度较高时，其也可能通过链转移的方式，由磺酰基自由基诱导N-S均裂（图4，int 4-0），该过程比形成int 4-1的能量还低6.2 kcal/mol。本文开发了一种铑催化的C-C键活化引发的磺酰基自由基迁移反应，提供了一种能直接高对映选择性合成β-手性季碳-γ-内酰胺的方法。反应具有良好地官能团耐受能力以及宽泛地底物范围，对含γ-内酰胺骨架复杂分子的合成具有借鉴意义。此外，本文发现了碳-碳键活化的另一类新的模式，即N-S键均裂与C-C键断裂串联，可能在除此项工作外引起其他的思考。本文的第一作者余轩受到了中国农业大学和国家留学基金委的支持，博士生张子宁作为共同第一作者参与完成了本项工作，感谢刘鑫博士和Mr. Shusuke Ochi在X-Ray单晶衍射方面给予的帮助，感谢上海交通大学侯四化副教授和芝加哥大学博士生张睿参与讨论以及感谢Dr. Josh Kurutz在核磁测试方面提供的帮助。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c03746
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