近年来，随着选择性 C-H 官能化催化反应方法学的蓬勃发展，人们也逐渐将目标转向于开发 C(sp3)−H 键的不对称官能化催化反应中。在这些 C−H 官能化反应中，不对称 C−H {attr}3137{/attr}可以快速用于制备一系列含有手性胺的药物和农用化学品，而显得格外重要。此外，随着P450 酶这类金属酶催化的氮烯转移对映选择性 C(sp3)-H 胺化过程的发展。在这些 C(sp3)-H 胺化反应中，使用硝基烯前体如有机叠氮化物和羟胺酯，将促使金属氮烯中间体在酶的活性位点形成，从而能够以立体选择性方式进一步进行的 C(sp3)-H 胺化。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
所以，为了阐明金属酶催化氮烯转移反应的对映选择性的起源。最近，University of Pittsburgh的Peng Liu教授和University of California, Santa Barbara的Yang Yang教授合作在J. Am. Chem. Soc.上发表了P411酶催化对映选择性 C(sp3)-H 胺化机理研究工作。
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该团队分别对P411酶进行了计算和实验相结合的研究。通过混合量子力学/分子力学的计算方式，研究氢原子转移 (HAT) 和随后形成 C-N 键的自由基反弹步骤的活化能和对映选择性。
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从该团队的计算结果表明，反应过程中的自由基反弹步骤与先前文献假设的对映诱导机制相反，该步骤主要是由对映选择性来决定的，而前面的 HAT 步骤只能显现中等立体选择性。
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此外，在初始的 HAT 步骤中，反应的选择性被 C-N 键形成之前的自由基中间体的快速构象变化所消除。
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所以，他们使用了一组对映体纯的单氘化底物进行的实验研究，并从中证实了这一发现。
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此外，通过经典和分子动力学的模拟，他们也研究了碳中心自由基中间体的构象灵活性。这个关键的自由基物种在酶活性位点经历了从 pro-(R) 到 pro-(S) 构型的简单构象变化，而由于环化过程的自旋态变化和环应变的因素，将使得自由基反弹较慢，从而允许立体消除的CN键生成。
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该研究揭示了涉及自由基中间体的生物催化 C(sp3 )-H 官能化中未被充分认识的对映诱导机制，为开发其他具有挑战性的不对称 C(sp3 )-H 官能化开辟了新途径。
参考文献：C−N Bond Forming Radical Rebound Is the Enantioselectivity-Determining Step in P411-Catalyzed Enantioselective C(sp3)−H Amination: A Combined Computational and Experimental Investigation
J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c02283
原文作者：Binh Khanh Mai, NataliaM. Neris, Yang Yang,* and Peng Liu*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c02283
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