膦酸盐天然产物具有抑制重要细胞途径的能力，因此在医学和生物技术领域有着成功的应用历史。这激发了人们通过优先考虑基因组编码非特征生物合成基因簇（BGC）的微生物菌株来发现膦酸盐天然产物。因此，基因组挖掘的成功取决于建立抑制性化学基团生物合成的机制，以便于准确预测BGC及其产物的生物活性。

有鉴于此，近期The Ohio State University的Kou-San Ju课题组报道了最近发现的膦酸肽抗菌剂argolaphos的完整生物合成途径。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在该生物合成途径中，发现了argolaphos抗菌功能的组成部分，两种非标准氨基酸氨甲基膦酸（AMPn）和N^ε-羟基精氨酸的生物合成机制。这一途径的关键是用于羟甲基膦酸盐转化为AMPn脱氢酶AglH和转氨酶AglI。这两种酶相互关联的活性可以克服不利的能量，促进辅因子再生，并在这些转化过程中调节中间毒性。

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接着，两种与GCN5相关的N-乙酰转移酶AglC和AglL以tRNA依赖的方式提供L-精氨酸和L-缬氨酸的顺序连接。

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AglA是一种不寻常的血红素依赖性单加氧酶，可使AMPn-Arg的N^ε位置羟基化。作为YqcI/YcgG蛋白家族中第一个具有生物化学特征的成员，AglA揭示了这一难以捉摸的群体的潜在功能，该群体在生物化学上仍然不同于成熟的P450单加氧酶。AMPn和YqcI/YcgG基因在放线菌基因组中的广泛分布表明它们参与多种代谢途径和细胞功能。

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该项研究发现阐明了天然产物生物合成的新模式，并获得了一个有待发现的、重要的AMPn和N^ε-羟基精氨酸天然产物宝库。

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参考文献：Biosynthesis of Argolaphos Illuminates the Unusual Biochemical Origins of Aminomethylphosphonate and Nε‑Hydroxyarginine Containing Natural Products

J. Am. Chem. Soc.

doi: 10.1021/jacs.2c00627

原文作者：Yeying Zhang, Tiffany M. Pham, Chase Kayrouz, and Kou-San Ju*