厦门大学龚磊课题组在铁催化的化学、区域选择性C(sp³)–H官能团化研究中取得进展，相关成果“Fe-Catalyzed Aliphatic C-H Methylation of Glycine Derivatives and Peptides”于近日发表于Chem. Eur. J 2022, e202203404。

生物活性分子的合成和结构修饰是药物研究和开发的重点，对分子结构的微小改变也能显著改善药物活性和药理性质，“神奇的甲基效应”（magic methyl effect）表现的尤为明显。利用甲基取代分子中的氢原子可以改善药物与受体之间的相互作用，从而使药物具有更高的活性、更强的稳定性和更低的毒性等。但通常将甲基引入到分子中需要从已经甲基化的起始原料出发，过程较复杂，步骤、原子经济性不佳。因此，开发直接的C-H键甲基化的方法具有重要的研究意义。当前，针对生物活性分子或药物的直接C(sp³)-H甲基化研究十分有限。

研究人员在前期廉价金属催化惰性C-H键的选择性转化工作基础上（Nat. Catal. 2019, 2 1016−1026、Nat. Commun. 2021, 12, 2377、 CCS Chem. 2022, 4, 3122−3133、Chin J. Catal. 2022, 43, 564–570、Org. Chem. Front. 2022, 9, 6853−6860、Chin. J. Chem. 2022, 40, 2825−2837、Nat. Synth. 2022, 1, 915–916)，发展了一类铁催化的甘氨酸衍生物、肽类分子的直接C(sp3)-H甲基化反应。

该方法以廉价易得、生命友好的铁配合物为催化剂，商品化的过氧化叔丁基醚为甲基源，在120ºC下加热1−2小时，即以良好到优秀的产率、高化学及位点选择性，实现了50余种甘氨酸衍生物、二肽、多肽分子的直接甲基化。反应可实现克级规模的制备，产物能经简单方法转化为甲基化喹啉衍生物等重要分子，在一些药物分子如mexiletine、epiandrosterone等的后期官能化中也具有一定的适用性。机理研究表明：在反应过程中，铁催化剂起多重功能，不仅作为路易斯酸活化甘氨酸底物，也加速氧化C-N键形成亚胺及促进过氧化物均裂。