糖类化合物在药物研发和生命科学领域发挥重要作用，因此对高效制备糖类化合物的方法的需求与日俱增。糖基自由基因其独特的化学反应性以及优异的官能团耐受性成为制备糖类化合物最常用的中间体之一。尽管糖自由基具有巨大的潜力，对其性质的开发和挖掘仍不成熟，主要原因在于相应的自由基前体种类稀缺，能温和高效地生成糖自由基的方法仍然缺乏。目前，大多数糖自由基前体要么结构不稳定，要么引发条件剧烈，难以在复杂分子修饰中获得应用。

四川大学钮大文课题组长期从事糖化学相关研究，并在前期工作中开发了一系列性质稳定的糖基供体。这些供体可在温和条件下产生糖自由基，作者通过使用这些供体实现了复杂的碳苷、硫苷和氧苷的合成(JACS 2019; JACS, 2021; ACIE, 2021; ACIE, 2022; Nature Chem, 2022; Nature Synth, 2023)。但目前为止，在酸性条件下生成糖自由基的方法仍是一大挑战，阻碍了对糖基自由基在这一条件维度的性质探索。

面对以上问题，钮大文课题组近期报道了一种可在高酸性条件下产生糖基自由基的方法（图一）。该方法的关键在于利用糖基亚磺酸钠作为一种新型稳定的糖基自由基供体，成功地通过Minisci反应将糖基自由基锚定在吡啶等杂环上。通过对抗癌药物喜树碱等复杂药物分子的后期修饰，进一步展示了该方法的实用性。最后通过一系列的机理实验，阐述了该反应的机制。

钮大文课题组首先开发了一条简洁高效的制备糖基亚磺酸钠的路线（图二）。通过取代，氧化，水解等简单步骤，得到了一系列无保护的糖基供体。作者测定这类糖基亚磺酸钠与苯亚磺酸钠有类似的氧化还原电势，因此不易在空气中被氧化。作者也通过单晶确定了这类糖基供体的结构。这类糖基供体是稳定的白色固体，可以在室温下长期保存，易于操作。

作者提出如下反应机理。在酸性环境中，糖亚磺酸钠被质子化成亚磺酸。亚磺酸发生氢转移后获得亚磺酰基自由基，进而失去一分子二氧化硫生成糖基自由基。在酸性条件下，质子化吡啶衍生物捕获糖自由基进行Minisci反应，获得糖-吡啶复合物。

多种无保护和有保护的糖基单元都可以很好地与杂环进行反应，不同含氮杂环化合物也可以兼容该反应。为了进一步证明该方法的合成应用潜力，作者合成了一系列药物-糖类偶联物（图四）。值得注意的是，该策略对喜树碱进行糖基化修饰后，提高了喜树碱的水溶性，这些衍生物的生物活性正在进一步研究。

综上，四川大学钮大文课题组报道了糖基亚磺酸钠作为一种新型糖基自由基供体。该试剂制备简易、性质稳定，并且可在强酸性水溶液中产生糖自由基。在酸性条件下产生的糖自由基可直接与吡啶发生Minisci反应获得糖-吡啶复合物。为进一步展示该方法的潜力，作者实现了对复杂药物分子包括喜树碱的后期一步糖基化修饰。