分享一篇发表在JACS上的文章，题目为"Direct Editing of Cysteine to Electrophilic Alkyl Halides in Peptides"。通讯作者是科尔盖特大学的Jacob M Goldberg教授和罗得岛大学的Fang Wang教授，课题组专注于肽化学修饰与生物正交反应研究。

传统有机合成中的官能团转化策略难以应用于多肽等生物大分子，主要挑战在于天然氨基酸侧链多为亲核性，且易发生副反应。本研究提出创新性"侧链编辑"策略：将半胱氨酸的硫醇基团（-SH）直接转化为亲电性烷基卤化物（如-C-I键），从而逆转肽链反应性，解锁传统方法难以实现的多样化衍生。目前已知含有3-碘丙氨酸的肽仅23种，且均不含强亲核基团，凸显该领域亟待突破。

为攻克这一难题，作者设计"一锅三步"反应路径：首先利用2,2'-二硫代双(1-甲基吡啶鎓)双(四氟硼酸盐)（DTMP）与半胱氨酸形成二硫键中间体；随后与缺电子膦（如三(3-甲基-苯-2-基)膦P13）发生P-S键形成反应；最终通过碘负离子亲核取代生成3-碘丙氨酸结构。该路径规避了传统Appel反应对水分敏感的问题，关键突破在于筛选出含邻位取代基的缺电子膦——P13的3-甲基苯基空间位阻有效抑制磷中心水解，同时促进碘取代。

在肽底物适用性验证中，该方法展现出优异的化学选择性。对含精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸等多重亲核侧链的乙酰化N端肽（如肽1b-1l），在温和条件下实现高效转化。尤其值得注意的是：1）反应保持α-碳手性中心构型不变（4f和4g），克服了传统脱氢丙氨酸路径的外消旋化问题；2）成功拓展至溴化（4b'）和氯化（4d''）修饰，半衰期在生理条件下达20小时（4e和4j）；3）C端酰胺/羧酸基团兼容。局限在于组氨酸邻近半胱氨酸时易发生水解副反应（4m和4n）。

为展示烷基卤化物修饰肽的合成潜力，作者进行三类衍生化实验。在pH 8.1的Tris缓冲液中进行碘代肽4c与半胱氨酸甲酯发生亲核硫醚化，3小时内生成羊毛硫肽类似物5c。更引人注目的是，碘代肽4e在醋酸根存在时实现"一锅双修饰"：赖氨酸侧链乙酰化与半胱氨酸位点丝氨酸突变同步完成。最后，在镍催化下实现肽链碳-碳键构筑——碘代肽4e、4i与芳基锌试剂发生Negishi偶联，这在含多重未保护侧链的复杂肽中尚属首次。

这项研究突破性地将亲核性半胱氨酸转化为亲电性烷基卤化物"合成枢纽"，为肽化学空间拓展提供全新工具。其开发的化学选择性编辑策略，不仅克服生物大分子修饰的固有挑战，更解锁了传统肽链无法实现的亲核取代、交叉偶联等反应类型。未来通过优化卤素稳定性及拓展偶联反应类型，有望推动新型肽类药物与生物材料的开发。

本文作者：TZS

责任编辑：WYQ

DOI：10.1021/jacs.5c06200

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c06200