手性胺结构在药物分子、功能材料及不对称催化中占据核心地位，其立体构型往往直接影响分子与生物靶点的相互作用模式。围绕C–N 键的立体选择性构建，过渡金属催化的烯烃胺化反应已发展出多种成熟策略，其中不对称氢胺化体系尤为成功。(图1a)然而，相比之下，不对称氧化胺化反应虽然在理论上具有保留烯烃骨架、利于后续结构修饰等优势，但其发展始终受到严格限制。传统aza-Wacker 型反应难以引入手性中心，而钯催化的烯丙位C–H 胺化又主要局限于末端烯烃，对内烯烃体系几乎无能为力。(图1b)

图片来源：JACS

这一困境在引入碱性胺底物后进一步加剧：胺分子极易与钯中心发生强配位，导致催化剂失活；与此同时，内烯烃本身立体位阻较大、电子性质复杂，使得C–H 活化、区域选择性与立体选择性的协同控制变得尤为困难。尽管近年来通过自由基或光催化策略在一定程度上绕开了金属-烯烃直接配位的问题，但往往依赖芳基稳定中间体，底物普适性仍然受限。因此，如何在不依赖导向基的前提下，实现内烯烃与碱性胺参与的高效不对称氧化胺化反应，依然是该领域尚未解决的关键科学问题。

针对上述挑战，作者建立了一种以底物自身天然官能团为调控核心的不对称氧化胺化策略，从根本上突破内烯烃与碱性胺难以协同参与反应的限制。(图1c)为此，研究团队提出利用α,β-不饱和酯中普遍存在的酯基作为“弱导向”单元，通过其对邻位烯丙C–H 键酸性与空间构型的微调，促进钯催化的C–H 活化过程。在反应设计上，作者选用顺式内烯烃以降低立体位阻，并结合手性膦酰胺配体与醌类氧化剂，构建对碱性胺高度耐受的Pd 催化体系，从而在避免催化剂失活的同时，实现对C–N 键构建过程的精确立体控制。该策略成功实现了多类芳香胺与脂肪胺参与的不对称烯丙位氧化胺化反应，高效构建一系列高对映选择性的γ-氨基酸酯衍生物，并通过系统的机理实验与理论计算验证了反应路径及立体选择性的来源。

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这项工作的价值不仅体现在拓展了一类新的不对称胺化反应类型，更在于其在反应设计理念上的突破。作者首次系统性地证明，酯基这一传统上被视为“弱配位、难以利用”的官能团，在精细设计的钯催化体系中同样可以承担关键的反应调控角色，从而避免了强导向基预安装与拆除所带来的步骤冗余与底物限制。在方法学层面，该策略同时解决了内烯烃活化困难与碱性胺导致催化剂失活这两大长期难题，为不对称氧化C–H 官能化反应提供了具有普适意义的解决思路。在应用层面，反应能够直接构建高对映选择性的γ-氨基酸酯，并顺利应用于多种药物分子和天然产物关键中间体的后期修饰，显著提升了复杂分子立体多样化构建的效率。更重要的是，作者通过实验与DFT 计算相结合，清晰阐明了反应的速率控制步骤与立体选择性来源，使该体系具备良好的可预测性与可推广性，为未来发展基于天然官能团导向的不对称C–H 转化反应提供了重要参考。

标题：Palladium-Catalyzed Asymmetric Oxidative Amination of Internal α,β-Unsaturated Esters with Lewis Basic Amines

作者：Yangbin Jin, Yinwu Li, Mingda Li, Jiarui Li, Haobing Wang, Wanqing Wu, Zhuofeng Ke,* and Huanfeng Jiang*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c17010