论文DOI：10.1021/jacs.0c07066 冯小明教授课题组近期报道了手性Lewis酸催化四氢中氮茚的不对称发散性合成反应，该类反应在该课题组发展的特色手性冯氏-双氮氧金属配合物的催化下，首先通过吡啶叶立德原位高选择性地与烯酮化合物发生不对称[3+2]环加成反应，得到不稳定的具有光学活性的四氢中氮茚中间体，再通过后续的串联氧化反应以及光促重排反应，高容忍性地得到了一系列具有不同结构的手性含氮杂环化合物。吡啶叶立德作为一种特殊的亚甲胺叶立德在含氮杂环的合成方面发挥了重要的作用，其作为1,3-偶极子与缺电子烯烃发生不对称[3+2]环加成反应，则可以快速构建手性的四氢中氮茚中间体。该中间体一方面本身作为许多生物碱以及药物分子的核心骨架，另一方面，它也可以作为关键中间体转化为其它的产物。但目前为止，文献中关于吡啶叶立德的环化反应以及后续的转化大多集中在消旋体的报道。究其原因，吡啶叶立德的高反应活性以及吡啶去芳香化后环化产物的不稳定性制约了该类合成子的进一步发展。2018年，四川大学的冯小明、刘小华教授课题组利用双金属接力催化的策略，从商业可得的吡啶、重氮化合物出发，首先使用非手性的铁催化剂原位催化吡啶叶立德的形成，后者在该课题组发展的手性双氮氧钪配合物的诱导下进一步发生不对称[3+2]环加成反应，成功地实现了一系列相对稳定四氢中氮茚的高效不对称合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12323–1232)。基于此，作者进一步设想，既然能够实现四氢中氮茚中间体的不对称合成，那么通过该关键手性中间体，继续发生下一步转化，在合成不同结构的含氮产物的同时，使其手性保持也是可能实现的，更为关键的是，通过不同类型的转化，不稳定的四氢中氮茚中间体也许能转化为稳定的产物而分离得到，从而扩展该类合成子的应用。近日，四川大学化学学院冯小明、刘小华团队在该研究领域取得了新的进展。▲图一 a.具有中氮茚结构的生物活性分子；b.基于四氢中氮茚中间体的不对称发散性合成
起初，作者的目光集中在四氢中氮茚被氧化后的产物中氮茚上，其是一类重要的骨架结构，性质稳定，在光化学领域有着重要的应用，也广泛存在于天然产物分子和生物活性分子中。但是由四氢中氮茚出发，氧化脱氢合成中氮茚的过程中会破坏环加成反应产生的手性中心，使之手性不能保持。既然中心手性不能保持，作者就设想能否在氧化过程中，实现其中心手性向其他手性形式的转化，考虑到氧化得到的中氮茚产物2,4位都有一个大的位阻，而3位是一个芳环，那么作者猜想也许能够实现中心手性到轴手性3-芳基中氮茚的转化，得到轴手性的3-芳基中氮茚的化合物。有了这样的一个想法以后，作者就开始了最初的尝试，通过调研文献以及前期对吡啶叶立德性质的了解，发现手性的四氢中氮茚向轴手性的中氮茚转化的过程中主要存在三大难点：1. 吡啶叶立德与不饱和烯酮的[3+2]环加成产物性质不稳定，难以分离得到。其包含四个手性中心，并且存在热力学和动力学的产物；2. 氧化的过程也不清楚，已有的报道中，四氢中氮茚环上的四个氢在氧化剂的作用下并非都能被氧化，也有可能只能分离得到部分脱氢的产物；3. 最终得到的3-芳基中氮茚产物的旋转能垒未知，是否具有轴手性也未知。带着这些疑问，作者进行了一系列的筛选，首先利用2-位有取代基的芳香醛衍生的烯酮化合物与溴代苯乙酮衍生的吡啶盐作为反应底物，K2CO3作为碱，在手性氮氧-金属配合物的催化下，制备得到四氢中氮茚中间体，然后原位再加入DDQ作为氧化剂，成功地拿到了中氮茚产物，但是通过HPLC分析发现，得到的轴手性化合物很容易消旋，接下来通过对底物结构的不断改造，当使用烯酮A8以及溴乙酸乙酯衍生的吡啶盐C1作为反应底物的时候，得到的手性中氮茚产物具有很好的稳定性，通过进一步对金属，配体，溶剂等条件进行筛选以及更换底物解决区域选择性的问题之后，我们最终以优秀的收率和对映选择性得到了目标产物E14。底物的普适性考察发现，一系列含有供电、吸电取代的芳基烯酮底物都能够在该体系中很好地兼容，得到中等到好的结果。但是，烷基酮衍生的烯酮底物并没有给出较好的结果（图3）。此外，通过双金属接力催化的方式，使这个反应得到了极大地简化（图4）。▲图2. 轴手性3-芳基中氮茚的反应条件筛选及产物衍生
▲图4. 双金属接力催化策略构建轴手性3-芳基中氮茚
在完成了轴手性3-芳基中氮茚的不对称构建以后，我们继续对该中间体其它转化形式进行了探索。调研文献发现，溴代苯乙酮衍生的吡啶叶立德与烯烃发生[3+2]环加成反应生成的中氮茚中间体可以作为一种光敏试剂发生重排反应（以光敏的1,2-二氢吡啶作为给体，羰基作为受体，Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 10877-10880）。在可见光的激发下，四氢中氮茚中间体发生aza-Norrish II型断键重排，得到吡啶-羰基双官能团化的产物。基于此，作者在他们的体系下，通过对反应条件的一系列优化，最终能够以50% yield，98:2 er得到目标产物（图5）。随后的底物普适性考察表明，该体系对于一系列取代的烯酮以及吡啶盐都能够较好地兼容，产物通过简单的衍生便能够得到多取代的四氢吡喃化合物（图6）。值得注意的是，由于光反应引入，副反应增多，该反应体系变得更为复杂，这也增大了进行不对称转化的难度。此外，由于吡啶环上的取代基电子效应的影响，当未取代吡啶以及4-甲基吡啶衍生的吡啶盐进行上述催化反应的时候，反应形式发生了变化，分别得到了分子间歧化反应以及串联D-A反应的产物（图7）。▲图5. [3+2]/光促重排反应合成手性1,5-二酮
▲图6. 合成手性1,5-二酮的底物范围考察以及产物衍生
最后，我们对该类反应进行了机理的研究，并提出了反应可能的过渡态。由于两个主要体系四氢中氮茚中间体不稳定，不能分离得到，这对机理研究造成了困难，但我们成功分离到了异喹啉叶立德参与反应的产物，并且通过单晶解析，确定了其相对构型，其四个手性氢两两处于反式，为热力学稳定的产物（图8a）。基于此结果以及结合已有的报道，我们对标准反应条件下的环加成中间体以及最终产物的旋转能垒进行了计算（图8b），发现环加成中间体D1 (IM1)旋转180°的能垒为9.8-11.9 kcal/mol, 这个能量不算高，这意味着生成的中间体是可以沿着潜手性轴自由旋转的（当中氮茚产物的甲氧基去掉以后，理论计算得到此时产物的旋转能垒为22.7-24.7 kcal/mol, 而HPLC实验结果发现该产物仍然会缓慢消旋，由于中间体的旋转能垒比这还要低，所以我们认为中间体可以沿着潜手性轴自由旋转的）。而经过DDQ氧化之后，由于大的共轭体系的存在，产物分子刚性增强，此时产物E14 (IM5)的旋转能垒为26.6-32.9 kcal/mol （图8b），此时具有轴手性，且手性轴上的取代基不能随意旋转超过180°。以上的计算结果显示[3+2]环加成中间体可以自由旋转而最终的产物不能自由旋转说明轴手性的产生来自DDQ氧化的过程。而由于D1 (IM1b)状态下，三个手性氢（H4，H3，H2）处于同侧，且每个氢由于其与DDQ作用的过程中，相较于D1 (IM1)状态下氧化，有着更大的排斥作用。所以目前我们认为在D1 (IM1)状态下进行氧化则更有利于反应进行，并据此提出了可能的反应过程（图8c）。我们利用课题组发展的特色手性冯氏-双氮氧/金属配合物催化剂，实现了四氢中氮茚中间体的发散性不对称转化（包括不对称环加成串联氧化反应以及不对称环加成串联aza-Norrish II 型重排反应）。以中等到好的结果得到了一系列手性含氮化合物。通过控制实验以及理论计算，提出了反应可能的机理循环。该项研究为对吡啶叶立德领域感兴趣的化学工作者们提供了一个新的研究思路。感谢国家自然科学基金委对该研究工作的资金支持，相关结果发表在Journal of the American Chemical Society上，论文的第一作者为四川大学博士研究生张东。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c07066http://www.scu.edu.cn/chem_asl/index.htm冯小明，四川大学化学学院教授，博士生导师。2002年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2004年入选四川省学术与技术带头人和获国务院政府特殊津贴；2005年入选教育部长江学者特聘教授；2007年获宝钢优秀教师奖，人事部“新世纪百千万人才工程”国家级人选；2008年获教育部“长江学者和创新团队发展计划”创新团队资助（学术带头人）； 2009年和2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人）；2010年获国家自然科学基金委创新研究群体资助（学术带头人）；2010年获药明康德“生命化学奖”二等奖；2010年获国家创新研究群体资助（学术带头人）；2011年获“中国高等学校十大科技进展”，获中国化学会有机化学委员会颁发的“有机合成创造奖”、获全国优秀博士学位论文指导教师荣誉称号；2012年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人）；2013年当选中国科学院院士；2014年当选英国皇家化学会会士；2016年获中国化学会“手性化学奖”，2018年获未来科学大奖物质科学奖，中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2019年获何梁何利基金科学与技术进步奖，四川杰出人才奖；2020年获第二届全国创新争先奖奖章，陈嘉庚科学奖化学科学奖。刘小华，四川大学化学学院教授，博士生导师。2009和2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第二完成人）；2011年获教育部新世纪优秀人才计划资助；2012年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；2012年获国家自然科学奖二等奖（第二完成人）；2013年入选四川省学术和技术带头人后备人选；获霍英东青年教师基金资助；2013年获德国Thieme出版社Thieme Chemistry Journals Award 2013；2014年获四川大学“唐立新青年科技之星奖”一等奖；2015年获第二届中组部青年拔尖人才资助，享受国务院政府特殊津贴专家；2016年获Asian Core Program / Advanced Research Network Lectureship Award；2016年获国家杰出青年科学基金资助；2016年获四川大学青年科技人才奖；2017年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家。2018年获第六届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖；2018年获第十五届中国青年女科学家奖。
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