JACS: TMSCF3作为二氟卡宾试剂的反应机理研究

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爱丁堡大学的Guy C. Lloyd-Jones教授对TMSCF3作为二氟卡宾试剂和烯烃、炔烃的反应机理进行了详细研究(Prakash-Hu  difluorocyclopropanation)。通过动力学实验和DFT计算对反应过程的自抑制(TBAT条件下)或自催化现象(NaI条件下)、副反应的产生及其原因等进行了解释。该文章发表在JACS上,题目为:Difluorocarbene Generation from TMSCF3: Kinetics and Mechanism of NaI-Mediated, and Si-Induced, Anionic Chain Reactions.







环丙烷结构具有高度张力的三元环,因其自身的刚性在药物化学中被广泛应用。目前,FDA批准上市的具有环丙烷骨架的药物分子超过60个,常见的有环丙沙星等。将环丙烷的一个碳原子的两根C-H键分别用C-F键替换,就是偕二氟环丙烷骨架。偕二氟环丙烷类化合物在生物医药和材料(特别是液晶材料)等领域具有较广泛用途



偕二氟环丙烷类化合物的合成方法主要有这几种:①分子内武兹反应;②氟卤交换法;③烯烃的偕二氟环丙烷化。前两种方法局限性较多,目前合成偕二氟环丙烷大多是基于第三种方法。


1960Haszeldine等人首次报道ClCF2CO2Na热裂解释放二氟卡宾和烯烃反应生成偕二氟环丙烷以来,烯烃和二氟卡宾的反应成为合成偕二氟环丙烷类化合物的最为重要方法之一。从那以后,CHClF2CF3SnMe3CF2N=NPhHgCF3FSO2CF2COOH(陈试剂)Cd(CF3)2TMSCF2Cl等试剂作为二氟卡宾源和烯烃的反应逐渐被开发出来。


2011年,中科院上海有机所的胡金波研究员和南加州大学的G. K.Surya Prakash教授课题组合作报道了TMSCF3作为二氟卡宾试剂和烯烃、炔烃的反应。该反应随后引起了学术界和工业界的广泛关注,Grygorenko放大合成和缺电子烯烃)、Mykhailiuk(官能团二氟环丙烷类化合物的合成)、Charette(连续流合成偕二氟环丙烷)等人对其进行了细致的跟进研究,用于药物分子和液晶材料的合成当中。TMSCF3在过去的三十余年间一直被广泛用于亲核三氟甲基化试剂,是目前应用最为广泛的含氟试剂之一,将其用作二氟卡宾试剂无疑拓展了其应用。然而,目前的研究主要集中在应用方面,对于该反应背后的“化学”仍然存在较大思考空间。如TMSCF3分别作为三氟甲基化试剂和二氟卡宾试剂的反应条件比较、为什么该反应需要用过量的TMSCF32-7 equiv)、不同类型底物反应存在较大差异。



爱丁堡大学的Guy C.Lloyd-Jones教授一直从事有机反应机理相关的研究,该源于TMSCF3的二氟卡宾反应引起了其浓厚的兴趣。19F NMR13C/2HKIEsDFT计算等对TMSCF3作为二氟卡宾试剂的机理进行了研究,结果表明TBATNaI作为添加剂的反应机理存在较大差异。基于机理实验和理论计算,初步解释了:①对于低活性的烯烃和炔烃底物,为什么NaI作为添加剂活性最高;②为什么需要过量的TMSCF3;③为什么缓慢滴加TMSCF3反应效果更好。关于该反应过程中的放热、毒性和放大合成,文中也进行了探讨。该研究成果发表在JACS上,在文中Guy C.Lloyd-Jones教授将该反应称为普拉卡什-胡二氟环丙烷化反应(Prakash-Hu difluorocyclopropanation)。



在先前的文章中,已经初步提出了一些可能的反应机理。关于该反应机理的一般认识基于这几点(TBAT对应机理INaI对应机理II):①TMSCF3释放出三氟甲基负离子;②三氟甲基负离子发生α-消除得到二氟卡宾;③二氟卡宾和烯烃发生反应得到二氟环丙烷。GuyC. Lloyd-Jones教授等人认为,五配位硅中间体有可能也存在于该反应当中(机理III)。





通过机理实验和DFT计算,作者认为Prakash-Hu difluorocyclopropanation可能存在一个五配位硅中间体。受不同阳离子影响,反应模式有区别。




两种不同反应条件下的动力学实验:


从下图可知:①在TBAT条件下,TMSCF3转化不完全并且TMSCF3的转化速率越来越慢,存在一个自抑制过程,副产物主要为CF3H[C11F23]-TMSCF2CF3;②在NaI条件下,TMSCF3能够完全转化并且反应过程中存在一个自加速过程,副产物主要为四氟乙烯、六氟丙烯和氟仿。



TBAT条件下的副反应:


NaI条件下的副反应:




该文章内容比较详实,为后续Prakash-Hu 二氟环丙烷化反应的相关研究提供了一定的指导意义。但由于笔者机理方面的背景较薄弱,故只选取部分内容进行介绍,对机理研究感兴趣的读者可以阅读原文。

参考文献:

[1J. Am. Chem. Soc. 2020142, 34, 14649–14663.
[2] Angew. Chem. Int. Ed201150, 7153 –7157.
[3] Synthesis of gem‐Difluorocyclopropanes:10.1002@9783527824342.ch5



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