吲哚及其类似物是杂环化合物中十分重要的一类化合物(Scheme 1)。在1866年，阿道夫·冯·拜尔用锌粉将羟吲哚还原得到了吲哚。作为一种优选结构，吲哚在天然产物和生物活性分子中广泛存在。由于其独有的结构，吲哚类化合物是一类非常重要的化工原料，在医药，农药，染料，香料和食品添加剂等领域都有广泛的应用。

1.吲哚类化合物的传统合成方法
除了从煤焦油中提取外，人们对吲哚的化学合成也进行了比较深入的研究。下面列举几种典型的吲哚合成方法：

1.1 Fischer吲哚合成法
Fischer吲哚合成法是最古老的吲哚合成法，由Fischer在1883年发现(Scheme 2)。它是由脂肪族醛、酮或酮酸类(含a-亚甲基)的芳腙衍生物在酸性物质作用下经加热、分子内缩合、[3,3]-σ重排及脱氮环化等作用，最后生成吲哚环化合物。

1.2 Bartoli吲哚合成法
Bartoli 吲哚合成法采用邻硝基溴苯为原料，通过和乙烯基格式试剂反应，可以生成7-取代的吲哚化合物(Scheme 3)。这是合成7-取代吲哚的非常有用的方法。

1.3 Nenitzescu吲哚合成法
经典的Nenitzescu吲哚合成法包含了对苯醌和β-氨基-巴豆酸酯的缩合过程。(Scheme 4)这个合成法是制备2,3-二取代-5-羟基吲哚的非常有用的高区域选择性的合成方法。

hecktext>1.4 Kihara 吲哚合成法
Kihara 吲哚合成法, 通过一个苯环和烷基N-(2-碘苯基)-N-甲基氨甲基酮的分子内的
Barbier 反应来合成吲哚(Scheme 5)。

1.4 Kihara吲哚合成法
Kihara吲哚合成法, 通过一个苯环和烷基N-(2-碘苯基)-N-甲基氨甲基酮的分子内的Barbier 反应来合成吲哚(Scheme 5)。

除了上面介绍的这几种方法，Smith法、Madelung-Houlihan法和Plieninge 法等多种合成方法也被用于吲哚的合成。这些传统的合成方法也存在着一些不足，更温和有效的合成方法不断被报导。这些方法主要包括两种，一是将吲哚作为反应底物，进一步官能化；二是设计一些底物，通过反应构建吲哚环，实现高官能化吲哚的合成。

2. 通过吲哚直接官能化反应合成复杂的吲哚衍生物
吲哚直接参与反应，是生成复杂的吲哚衍生物的一个重要方法。在吲哚参与的众多反应中，Friedel-Crafts反应涉及最为广泛，研究也最多。吲哚Friedel-Crafts烷基化反应，为吲哚的高官能化提供了可能。

2.1 吲哚的Friedel-Crafts烷基化反应
2007年，Liu和Chen等人报导了碘催化的吲哚和烯丙基醋酸酯的烷基化反应。同年，Chan小组报导了相同底物的不对称反应过程，合成了具有手性的3-取代吲哚(Scheme 6)。

3-吲哚醌类化合物是非常有用的有机合成中间体，尤其是双吲哚醌，在很多天然产物和药物活性分子中都有存在。2001年，Pirrung小组报导了利用吲哚和2,5-二氯苯醌合成3-吲哚醌的方法(Scheme 7)。

2005年，该小组又报导了这一反应的研究进展，利用这一合成策略，实现了脱甲基阿斯吲醌B-1的全合成(Scheme 8)。

双吲哚烷基化合物也是非常有用的一类吲哚衍生物。1996年，Wang小组报导了三价镧系金属的三氟甲磺酸盐催化的吲哚和醛酮的双吲哚烷基化反应(Scheme 9)。

亚胺也可以代替醛酮，合成双吲哚烷基化产物。2000年，Babu小组报导了三氯化铟催化的亚胺和吲哚的双吲哚烷基化反应(Scheme 10)。

炔烃也被应用到双吲哚烷基化合物的合成。2004年，Yadav小组采用Ga(III)作为催化剂，以吲哚和苯乙炔作为底物，得到了产率良好的目标产物(Scheme 11)。

2.2 吲哚和缺电子双键的Friedel-Crafts烷基化反应
除了上面介绍的一些吲哚的Friedel-Crafts烷基化反应， 吲哚和缺电子双键的Friedel-Crafts烷基化反应也是合成3-取代吲哚的重要方法。这种反应也可以看成是吲哚作为亲核试剂，对缺电子双键的Michael加成反应。

1996年，Harrington小组报导了三水合三氟甲磺酸镱(III)催化的吲哚和α,β-不饱和酮、α,β-不饱和硝基化合物的Michael加成反应(Scheme 12)。

其他的烯基腈类化合物和吲哚的Micheal加成反应也有报导。2008年，Li小组开发了一个吲哚和亚苄基丙二腈或苯亚甲基腈乙酸乙酯的Micheal加成反应(Scheme 13)。

2000年，Fujiwara等人开发了Pd(OAc)2的催化的吲哚和缺电子三键的的加成反应(Scheme 14)。

2.3 吲哚的不对称Friedel-Crafts烷基化反应

α,β-不饱和酮和吲哚的不对称Friedel-Crafts烷基化反应研究的最多。2004年，Bandini和Umani-Ronchi等人报导了一个手性salen铝催化的吲哚和α,β-不饱和酮的不对称反应(Scheme 15)。

除了简单的α,β-不饱和酮，一些α,β-不饱和酮衍生物也被用于和吲哚的不对称反应。2008年，Desimoni课题组报导了吲哚和α,β-不饱和酮酸酯的不对称Friedel-Crafts烷基化反应(Scheme 16)。

亚苄基丙二酸二酯也是一类应用很多的缺电子双键底物。2002年，唐勇小组采用手性三恶唑啉铜作为催化剂，实现了吲哚和亚苄基丙二酸二酯的不对称的Friedel-Crafts烷基化反应(Scheme 17)。

硝基烯烃由于其活性高，易合成，易衍生，也是不对称反应中常见的亲电底物。2005年，Ricci课题组以手性氨基茚醇衍生的双官能团硫脲为有机小分子催化剂，催化了吲哚和硝基烯烃的不对称Friedel-Crafts烷基化反应(Scheme 18)。

亚胺的Mannich反应也被成功的应用到了手性的吲哚化合物的合成上。2006年，Deng小组报导了金鸡纳碱类衍生的双官能团硫脲催化的吲哚和亚胺的不对称反应(Scheme 19)。

3. 通过反应构建吲哚环合成复杂的吲哚衍生物
3.1 构建吲哚环的反应
除了采用吲哚直接参与反应的方法，通过反应构建吲哚环也是是生成复杂吲哚衍生物的一个重要方法。

还原环化反应是构建吲哚环的重要方法之一，这类反应的原料多为硝基苯化合物。其中，Leimgruber-Batcho吲哚合成法，是合成2,3-无取代吲哚重要方法(Scheme 20)。这个方法对很多取代基都表现出良好的兼容性，已经广泛的应用在天然产物和药物分子的合成中。

2005年，Simig小组将Leimgruber-Batcho反应应用于5-甲酰基-吲哚的合成(Scheme21)。

还原环化反应也可以用于2-取代吲哚的合成。2002年，Buchwald课题组报导了从简单的邻卤代硝基苯和甲基酮或环酮出发，合成2-取代吲哚和2,3-二取代吲哚的新方法(Scheme 22)。

自由基环化反应也被应用于吲哚的合成。1994年，Fukuyama小组报导了有机锡促进的以邻异氰基苯基烯烃为原料合成2,3-二取代吲哚的方法(Scheme 23)。

1997年，Dong小组报导了一个通过氢甲酰化反应合成吲哚的方法(Scheme 24)。

2003 年，Stevens 小组报导了一个通过分子内的Michael 加成来合成2-酰基-吲哚-3-乙酸的方法(Scheme 25)。

3.2 通过串联反应构建吲哚环的反应过程
相比于传统的多步合成，串联反应可以从简单起始原料合成复杂分子。实现在一个合成操作中发生多个“键生成”和“键消除”反应，这样就避免了传统的多步合成引起的浪费。近年来报导的合成吲哚的的方法大多数采用了串联反应。
3.2.1 从邻炔基苯胺出发
邻炔基苯胺的亲电环合是构建吲哚的一个有效工具。特别是碘环化反应已经是合成3-碘吲哚衍生物的一个有效的方法。2008年，Flynn小组开发了一个这种方法扩展的一个串联反应，从N-(邻炔基苯基)-亚胺与一个相连的亲核试剂合成并环的吲哚化合物(Scheme26)。

除了碘环合反应，金属络合物(钯，铂，金，铑，铱，钼，铟)催化的邻炔基苯胺简单环异构化反应已经被广泛的应用于吲哚的合成。一般来讲，这些反应生成C3位无取代的吲哚。但是Cachi小组报导了一个氨钯化/还原消除串联过程，从邻炔基苯胺直接合成3-取代的吲哚(Scheme 27) 。

2007年，Ohno和Fujii等人报导了一个的铜(I)催化的串联反应，来合成2-氨甲基吲哚(Scheme 28)。

2008年，Zhang小组报导了一个钯配合物催化的串联过程，从N-(2-炔基苯基)内酰胺容易的合成并环酮的取代吲哚(Scheme 29) 。

2009年，Ding小组报导了一个银(I)催化的邻炔基苯胺的叶利德参与的串联过程(Scheme 30)。这个反应具有条件温和，具有非常高的区域选择性，原料简单，产率优良等优点。

3.2.2 从邻炔基卤苯出发
2007年，Sanz小组报导了这样的一个方法，合成了用别的方法难以合成的4-羟基吲哚衍生物(Scheme 31)。值得注意的，这个方法已经被应用于磷脂酶A2受体LY315920的合成。

3.3.3 从邻卤苯胺出发
1991年，Larock小组报导了一个通过杂环化反应合成2,3-二取代吲哚的方法(Scheme32)。

2003年，Cacchi报导了一个铜催化的取代的邻碘苯胺和端炔的偶联，加成的串联反应(Scheme 33)。

2006年，Lu小组设计了一个反应，通过Sonogashira反应/铵钯化/还原消除的串联反应，区域专一性的合成2,3-二取代吲哚(Scheme 34)。

2007年，马大为小组报导了一个邻碘苯胺和1,3-二羰基化合物构建2,3-二取代吲哚的有效方法(Scheme 35)。这个方法可以合成在C3位有一个羰基的吲哚。

2005年，Barluenga小组也参与了合成吲哚环的新反应途径的开发。该小组报导了一个从邻溴苯胺和卤代烯烃合成吲哚的新方法(Scheme 36)。这个新反应假设了一个钯催化的串联过程一个烯基氨基化，接一步的分子内Heck偶联。

2010年，Sun课题组报导了一个从邻碘苯胺和α,β-不饱和酮形成的亚胺合成吲哚的方法(Scheme 37)。在醋酸钯的催化下，邻碘苯胺和α,β-不饱和酮形成的亚胺通过Heck 反应/脱甲基化串联的过程，合成了2-取代的吲哚化合物。

3.3.4 从邻二卤代苯出发
2005年，Ackermann小组报导了铜和钯催化三组分连续反应合成1,2-二取代的吲哚衍生物的方法(Scheme 38)。在铜和钯的共同催化下,邻二卤代苯和苯乙炔以及各种取代的胺的通过串联的Sonogashira反应/N-芳基化反应/环合生成相应的吲哚衍生物。

2007年，Barluenga小组报导了一个新的从邻二卤代苯和亚胺合成吲哚的有效方法(Scheme 39)。这个反应得到的是与Fischer吲哚合成法相反的区域异构体。

2009年，Barluenga小组又对这个反应的细节进行了详细的研究，将邻卤代的磺酸酯也应到这个反应中(Scheme 40) 。

2008年，Jørgensen小组也开发了一个从邻二卤代苯和烯丙基胺合成3-取代吲哚的方法(Scheme 41)。这个串联反应包括一步N-芳基化，接一步Heck偶联反应。这个反应的区域选择性是由芳基碘的选择性胺化控制的。

3.3.5 从邻卤代苯乙烯基三氟甲磺酸酯出发
2005年，Willis小组报导了一个通过邻卤代苯乙烯基三氟甲磺酸酯构建吲哚核的过程，把N片段通过一步串联过程接到一个脂肪族碳的结构上(Scheme 42)。

3.3.6 从邻炔丙基苯胺出发
金属催化的邻炔基苯胺的环异构化反应由于有利的5-endo-dig环化过程，是构建吲哚核的有效的途径。2007年，Malacria和Fensterbank等人研究了从邻烯丙基-炔丙基苯胺通过开始的5-exo-dig环化过程，合成吲哚衍生物的可能性(Scheme 43)。

3.3.7 从邻氨基氯代苯乙酮出发
2008年，Pei和Chen等人报导了一个从邻氨基氯代苯乙酮和格式试剂合成2-取代吲哚衍生物的串联过程(Scheme 44) 。反应的过程，首先是格式试剂对酮的一步加成，然后经过一步[1,2]-芳基迁移，最后是一步分子内的缩合。

3.3.8 从N-芳基酰胺出发
2008年，王彦广小组报导了一步反应从N-芳基酰胺和重氮乙酸乙酯(EDA)经过串联过程来合成3-吲哚羧酸酯的方法(Scheme 45) 。N-芳基酰胺，EDA 和三氟甲磺酸酐在2-氯吡啶和2,6-二氯吡啶存在下，在二氯甲烷中低温的条件下，得到相应的2-取代-3-吲哚羧酸酯衍生物。

3.3.9 从苯肼出发

2008年，Beller小组报导了一个锌盐Zn(OTf)2或者ZnCl2促进的从苯肼和端炔合成取代吲哚的简便的一锅法过程(Scheme 46) 。这个串联反应的过程，首先是是苯肼和端炔经过羟肼化反应形成苯腙中间体，再经过一步经典的Fischer吲哚环合，生成目标产物。

3.3.10 从邻卤苯甲醛出发
2009年，Cai和Ding等人报导了一个基于铜催化偶联的串联过程，合成3 取代-吲哚-2-羧酸酯(Scheme 47) 。这个反应，采用邻卤苯甲醛和异腈基乙酸乙酯为原料，通过缩合/偶联/脱甲酰基化的串联过程，生成相应的产物。值得一提的是，这个铜催化反应过程，不需要使用配体，而且氯、溴、碘取代的苯甲醛都能参与反应。

由于吲哚化合物在多个领域上的重要应用价值，吲哚类化合物的合成一直是有机化学的一个研究热点。未来，这个领域仍会得到有机化学家的广泛关注，也会取得更大的进展。