β-氨基酸在自然界中普遍存在，其结构在药物发现中的应用推动了其合成方法的发展，特别是以催化对映选择性的方式获得β-氨基酸衍生物。其中，胺与α,β-不饱和羧酸衍生物进行的共轭加成反应是一个非常实用的方法。事实上，已有许多文献报道了氮中心亲核试剂与共轭受体的催化对映选择性加成反应（Figure 1）。而有机催化的非活化α,β-不饱和酯与亲核试剂的对映选择性加成反应是非常少的，可能是由于其弱亲电性所致。2001年，Sundararajan报道了唯一一例胺与α,β-不饱和酯的催化对映选择性加成反应，聚合Lewis酸性铝配合物作为催化剂，实现了苄胺与肉桂酸乙酯的加成反应，以82% ee得到了目标产物。
在此，美国佛罗里达大学化学系Daniel Seidel与宾汉姆顿大学化学系Mathew J. Vetticatt和Jennifer S. Hirschi课题组报道了在一种新型硒脲-硫脲有机催化剂的催化下，环状胺与非活化α,β-不饱和酯发生共轭加成反应，以高对映选择性得到了β-氨基酯。使用丙烯酸苄酯作为拆分试剂，利用该策略也能实现消旋环状2-芳基胺的动力学拆分。DFT计算和13C KIE实验表明，速率和对映选择性决定步骤为催化剂介导的两性离子中间体的质子化。值得注意的是，在该反应中硫脲作为一个不对称Brønsted酸，这是非常少见的。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。首先，作者使用哌啶与巴豆酸苄酯作为模板底物进行了反应条件的优化（Table 1），确定最优反应条件为：催化剂为1q (10 mol%)，溶剂为PhMe (0.2 M)，反应温度为-10 °C，以90% yield和93% ee得到了目标产物2a。
在最优反应条件下，作者又进行了底物范围的拓展（Scheme 1）。一系列环状胺均能以良好至优异的对映选择性得到产物2。对甲氧基苄胺，是一种比较有代表性的伯胺，其相应产物ee值稍有下降。值得注意的是，2-戊烯酸苄酯进行反应时反应性明显降低；非环状仲胺比如二乙胺和N-苄基甲胺，反应即使置于室温下，且反应数天，转化率也非常低；α-支链的伯胺如二苯甲胺，在40 °C下也不反应。
小分子催化碱性胺的动力学拆分通常依赖于酰基化反应，且受限于伯胺，仅有几例环状胺动力学拆分的报道，而环状2-芳基胺的拆分并没有一般性方法。于是，作者使用2-苯基哌啶作为模板底物，市售丙烯酸苄酯作为拆分试剂，如Scheme 2所示，1q作为最优催化剂实现了一系列2-芳基哌啶的动力学拆分，具有良好至优异的选择性。
接下来，作者对这个新型双功能硒脲-硫脲有机催化的反应机理和对映选择性起源进行了探索。首先，作者提出了可能的机理：（1）硒脲-硫脲催化剂通过氢键活化酯；（2）胺与活化的配合物进行共轭加成，这是C-N键形成（立体中心形成）的关键步骤；（3a）两性离子烯醇中间体2azwit直接C-质子化形成N-质子化的β-氨基酯2aprot，随后脱质子形成产物2a，再生催化剂1q（red pathway, Figure 2）；或者（3b）两性离子烯醇中间体2azwit进行分子内质子转移，再互变异构形成2a，再生催化剂1q（blue pathway, Figure 2）。
之后，作者进行了DFT计算，确定了生成2azwit两个对映体能量最低的过渡态R-TSC-N和S-TSC-N（Figure 3）。在过渡态中，硫脲两个NH通过双氢键活化酯羰基，硒原子与哌啶的胺质子形成氢键使哌啶发起进攻，S-TSC-N的氢键相互作用稍强一些，使其能量低于R-TSC-N，因此在-10 °C预测的ee值为55% (S)，但是与实验值93% (R)不符。
作者又进行了13C KIE实验（Figure 4），结果表明，C-N键形成是可逆的，且速率和对映选择性决定步骤发生在立体中心形成之后。
作者推测硫脲中的一个NH参与了α-C质子化。于是，作者对α-C质子化步骤进行了过渡态的计算（Figure 5），计算结果也有力地支持了该假设。基于上述结果，作者计算了R-2azwit直接质子化能量最低的两个过渡态结构（Figure 6），R-TSC-prot比S-TSC-prot低1.9 kcal/mol，在-10 °C预测ee值为95% (R)，与实验值93% (R)相符。
作者也对13C KIE进行了计算预测（Figure 7），与R-TSC-N相比，R-TSC-prot与实验值能较好地吻合。
最后，作者对整个反应历程进行了理论计算研究（Figure 8），与前文讨论结果一致。
美国佛罗里达大学化学系Daniel Seidel与宾汉姆顿大学化学系Mathew J. Vetticatt和Jennifer S. Hirschi课题组报道了应用一种新型双功能硒脲-硫脲催化剂实现了环状胺与非活化α,β-不饱和酯的高对映选择性共轭加成反应，该策略也能应用于环状2-芳基胺的动力学拆分中。实验和预测的KIE、自由能和对映选择性强有力地说明了反应机理经过一个可逆的C-N键形成过程生成β-氨基烯醇；随后硫脲中的一个NH作为Brønsted酸进行质子化，这也是速率和对映选择性决定步骤。在过渡态中，硫脲作为一个不对称的Brønsted酸，为进一步探索手性硫脲有机催化的新模式指引了方向。
【原文信息】
A Selenourea-Thiourea Brønsted Acid Catalyst Facilitates Asymmetric Conjugate Additions of Amines to α,β-Unsaturated EstersYingfu Lin, William J. Hirschi, Anuj Kunadia, Anirudra Paul, Ion Ghiviriga, Khalil A. Abboud, Rachael W. Karugu, Mathew J. Vetticatt,* Jennifer S. Hirschi,* and Daniel Seidel*J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 5627-5635DOI: 10.1021/jacs.9b12457（文中图片均来源于J. Am. Chem. Soc.）
目前评论：0