手性配体在金属催化的不对称反应中，不仅是产生手性诱导的源泉，同时也显著影响金属的催化性能。因此，发展新型骨架手性配体来实现现有方法难以解决的高选择性反应是有机化学的重要研究内容之一。最近，中科院上海有机所丁奎岭课题组发展了一类结构新颖、易于制备的手性螺缩酮双膦配体(SKP)，并在一些重要不对称催化反应中显示了独特的性质。

该类配体的合成非常简便，可从简单原料环己酮和3-溴代水杨醛出发，按照下图式所示路线，关键步骤是α,α′-双(2-羟基)芳基亚甲基环己酮的不对称氢化/缩酮化反应，使用的手性催化剂是他们自主开发的Ir SpinPHOX 配合物。经过优化，也可以从3-氟水杨醛出发，经过五步转化，仅需简单过滤和两次重结晶操作，就可合成关键二氟中间体，以十克级规模制备SKP配体。目前，该配体已经在Strem和Daicel商品化。

SKP配体由于在螺缩酮结构上进一步稠合了环己基单元，使其骨架的刚性更强，且导致两个磷原子之间的距离(6.29 Å)较SPANphos(4.99 Å)和Xantphos (4.08 Å) 更远(图1)。SKP与Pd(CH3CN)2Cl2形成的配合物，P-Pd-P的螯合角(bite angle)达到了约160°，是一个非常罕见的反式配位的二价钯配合物。这一特点导致SKP配体与中心金属的配位模式、调节中心金属催化活性和产生手性诱导等方面表现出和已有手性配体不同的特性。

SKP配体已被证明是钯催化的Morita-Baylis-Hillman (MBH)加合物的不对称烯丙基取代反应的优势手性配体，可利用不同亲核试剂来开发反应，并且可以很好地解决这一类反应的共性难点问题：在控制反应的区域选择性生成手性的支链产物的同时，获得良好的对映选择性。

丁奎岭课题组发现，SKP配体与钯形成的催化剂在芳胺与非环状MBH加成物的不对称烯丙基胺化反应中具有超高的催化活性(TON高达4750)、大于99%的对映选择性和大于98:2的支链区域选择性。使用常见的手性双膦配体如BINAP、Trost配体等，反应的活性不高，同时区域和对映选择性都很差。

机理研究 (图 2)显示SKP配体取得的优异结果在于其双膦配体中两个原子之间的距离较远(6.29 Å)，因此在反应过程中，两个磷原子不能同时与钯配位。得益于芳香胺较弱的亲核性，SKP配体中未参与配位的磷原子优先作为亲核试剂进攻烯丙基钯，协助形成关键的季盐中间体A。苯胺在碱的作用下转移到金属钯上，再经由还原消除构建碳-氮键。在该反应中，SKP配体的一个磷原子与金属配位，起到金属催化的作用；另外一个磷原子与底物作用，起到小分子催化的作用。这一协同催化模式，不同于常见双膦配体与钯双齿配位形成螯合物的模式，是SKP配体的独特优势。

该不对称胺化反应具有重要应用价值。例如，手性烯丙胺化合物可以进一步转化为β-内酰胺且手性完全保持，进而用于降胆固醇药物ezetimibe的合成最近，这类手性内酰胺类化合物被发现具有抗肿瘤活性，可抑制癌细胞微管蛋白聚集和增殖，其C4位绝对构型对其抗增殖活性具有重要影响。

SKP配体与钯形成的催化剂随后被郭海明等人成功地应用于4,5-二苯基咪唑、苯并咪唑、苯并三氮唑和嘌呤等含氮杂环与MBH加合物的不对称胺化反应中，为这类手性含氮杂环提供了一个高效合成方法。

除了氮亲核试剂，碳亲核试剂也适用于SKP/Pd催化的不对称烯丙基取代反应中。丁奎岭课题组利用β-酮酸酯作为亲核试剂，实现了Pd催化的烯丙基{attr}3155{/attr}反应构建连续季碳-叔碳手性中心，并获得高达99%的收率和大于99%的对映选择性、23:1的非对映选择性以及97:3的区域选择性。反应产物同时含有酮、烯烃和酯基等多种官能团，可以方便地进行多样性转化。

通常情况下，MBH加成物与烯丙基亲核试剂的偶联反应以线型产物为主。丁奎岭等利用SKP/Pd催化剂的协同催化模式，首次实现了MBH加合物与烯丙基硼酸酯的不对称支链型烯丙基-烯丙基偶联反应，以64%~97%的收率和95%~99%的ee值，以及优异的支链/直链区域选择性（高达 94/6）得到手性1,5-二烯化合物。该方法也被成功应用于抗抑郁药物 paroxetine 的不对称合成 。

韩建林等人成功地将SKP/Pd催化体系应用于3-氟吲哚酮衍生物为亲核试剂的烯丙基取代反应中。反应具有良好的底物普适性，同时产物中具有两个连续的手性中心，包括一个包含重要的C-F键的手性季碳中心。Trost配体和PHOX配体在该反应中的对映选择性并不理想。

SKP配体也被成功用于一些其它类型钯催化的不对称反应，如丁奎岭课题组实现了温和条件下的单取代联烯、甲醇、CO和芳胺的四组分反应，高选择性地得到支链型烯丙基胺化产物。尽管反应产物也可通过前述的不对烯丙基胺化反应得到，但该方法的普适性范围更广，对卤素、硫醚、烯烃、醇、酮和酰胺等官能团均能兼容。这也是首例高区域和高立体选择性的联烯烷氧羰基胺化反应。

手性SKP/钯催化剂也被日本京都大学Nakao等成功用于烯烃的分子内不对称胺氰化反应中，反应能够以82%的收率和93%的对映选择性得到目标产物。作者在文中提到，常用的手性双膦配体在该反应中的活性并不够理想。

Connecticut大学Howell等在研究钯催化的α-亚甲基-β-内酯与胺类化合物的选择性C-O键活化开环动力学拆分反应时，发现SKP配体明显优于BINAP、SEGphos和Trost等类型配体的对映选择性。虽然对映选择性仅为中等，但这是首次利用过渡金属催化实现该类内酯化合物的动力学拆分。

日本东京大学Shimizu和Kanai等最近报道了手性SKP/Pd催化和手性硼催化的杂合体系在 α,α-双取代的烯丙基酯的不对称烯丙基迁移中的应用。该反应结合了手性烯丙基钯配合物中间体与硼催化的羧酸的烯醇化，高对映选择性地生成了α-季碳手性中心的羧酸化合物。作者指出，合适的手性配体对于该钯/硼杂合催化体系的成功至关重要。

SKP配体也适用于其它过渡金属催化的不对称反应。利用SKP配体，周剑课题组实现了首例金催化的重氮化合物与烯烃的高选择性环丙烷化反应，即重氮氧化吲哚与多取代烯烃构建手性螺氧化吲哚环丙烷的反应。反应底物范围很广，不论单取代、1,1-双取代、1,2-顺式或反式烯烃以及三取代烯烃的反应，都能取得优异的非对映和对映选择性。一些常见的手性双膦配体只能取得中等的对映选择性。

Shimizu和Kanai等人还发现SKP配体在Cu(Ⅰ)催化的联烯硼酸酯对多种不含保护基醛糖的端基炔丙基化反应中，是取得高产率和高非对映选择性的关键因素。此外，通过使用SKP配体的一对对映异构体，可以选择性地得到syn-或者anti-炔丙基化产物。该方法也被成功用于唾液酸(如KDN)的克级规模制备。由于唾液酸参与人类的诸多生理或病理过程，与人类的健康和疾病密切相关，因此实现对这类化合物的快速高效的合成，其重要性不言而喻的。

上海交通大学张万斌等利用SKP-铑催化剂还首次实现了β,β-二取代烯醇酯的高对映选择性不对称氢化反应，为β,β-双取代手性伯醇提供了合成新方法，可用于相关生物活性分子的制备。作者发现，氢化产物的对映选择性与所采用的手性双膦配体的螯合角紧密相关，具有较大螯合角的手性双膦配体在该反应中的效果较好，而SKP表现最为优异。

综上所述，丁奎岭手性螺缩酮双膦配体SKP已在一些过渡金属催化的挑战性的不对称反应中表现出优异的催化活性和立体选择性，并且这些反应使用常用的手性双膦配体难以取得理想的反应结果。目前，SKP配体已被发现可与钯、金、铜和铑形成手性催化剂并应用于不同类型的不对称催化反应中，显示了其作为一类新型“优势配体”的潜力。无疑，SKP配体将得到更多的关注，同时也会吸引发展其它基于螺二色烷的手性配体或有机小分子催化剂来开发一些挑战性高的不对称催化反应，并应用于天然产物和药物分子的不对称催化合成。特别是由于SKP配体中的两个膦原子间距离较远，是一类非常独特的具有大的螯合角的手性双膦配体，其与金属形成的配合物，在配位方式上更为多样，从而为解决现有的挑战性问题提供了可能和机会。