今天推荐一篇发表在JACS上的文章，题目是Copper-CatalyzedEnantioconvergent Radical Suzuki−Miyaura C(sp³)−C(sp²)Cross-Coupling，来自南方科技大学刘心元教授课题组的工作。

该工作探索了一种高对映选择性的各种消旋卤代烷与有机硼酸酯发生铜催化对映会聚Suzuki−MiyauraC(sp³)−C(sp²) 交叉偶联的方法。成功的关键在于使用了一种源于手性金鸡纳生物碱的含N、N、P配体。该配体不仅增强了铜催化剂通过立体专一SN2反应到优势构象的能力，而且提供了理想的手性环境以在高反应活性底物中达到具有挑战性的对映异构控制。该反应底物普适性好，包括芳基、杂环芳基硼酸酯以及苄基、杂环苄基、炔丙基溴/氯都具有很高的官能团容忍性。因此，该工作给带手性叔苄基骨架化合物的合成提供了一种解决方案。

经典的Suzuki−Miyaura 反应

The Suzuki−Miyaura 反应是一种广泛运用的交叉偶联反应，用于构建C−C 键。该反应底物普适性好，使用的有机硼试剂稳定、易得、毒性小。相对于经典的Suzuki−Miyaura C(sp²)−C(sp²) 偶联，烷基(伪)卤化物与有机硼试剂的偶联以构建C(sp³)−C(sp²)键很少有报道，因为氧化加成反应以及烷基金属配合物β-H消除相对困难。特别是，催化不对称Suzuki−Miyaura C(sp³)−C(sp²)偶联以获取对映体富集的三维分子框架的发展将进一步扩展其在有机合成中的卓越能力。在这种情况下，使用非手性催化剂将对映体富集的烷基亲电试剂与有机硼试剂进行立体选择性偶联，已发展成为构建手性C(sp³)−C(sp²)键的可行方案。相比之下，由于手性过渡金属催化剂的手性倍增性质，使用其催化完成外消旋烷基亲电试剂的对映会聚偶联反应看起来更具吸引力。

在这方面，文献报道（Fletcher和Tang）单独开发了一种贵金属过渡金属（Rh，Pd）催化剂，用于通过动态动力学不对称转化或拆分过程将芳基硼酸分别与外消旋环状烯丙基氯化物和α-溴代羧酰胺进行对映汇聚偶联。最近对可持续性和经济性的日益关注已将催化的重点从贵金属转变为第一副族过渡金属，这可以通过单电子还原过程将外消旋烷基卤化物转化为前手性自由基中间体，从而为立体会聚提供合适的机制。在这种情况下，手性镍催化已被很好地建立起来，以实现对映体Suzuki-Miyaura C(sp³)−C(sp²)偶联的（磺）酰胺取代的烷基卤化物或三氟甲氧基取代的苄基卤化物 (Scheme 1A)。近来，Nakamura公开了一种手性铁/双膦催化剂，以实现外消旋α-溴丙酸酯的偶联，尽管具有中等对映选择性。尽管这些报告已经推进了现有技术水平，但是仍然非常需要开发新的手性第一副族过渡金属催化剂，以高对映选择性的方式实现更多烷基卤的对映会聚C(sp³)−C(sp²)偶联。

由于铜催化剂的低成本和相对低毒性，我们推测它可能是用于这种转化的潜在的第一副族过渡金属催化剂。然而，文献报道（Liu和Fu）揭示了铜的外消旋Suzuki-Miyaura通过混合机制（立体自由基过程或立体特异性SN2途径）与各种卤代烷偶联，具有不同的立体化学结果。因此，必须将反应机理调整到自由基过程，以实现对映会聚转化。为了解决这一挑战，我们推测合理设计手性配体以增强铜的还原能力，将是通过促进烷基卤化物的单电子还原将反应推向自由基过程的关键。作为我们对铜催化不对称自由基反应的持续关注的一部分,本文报道了一种通用的对映会聚C(sp³)−C(sp²) 偶联方法，在Cu(I) 和手性N、N、P配体催化下，可使外消旋卤代烃与有机硼试剂偶联。特别是，该反应可耐受许多芳烃杂芳基硼酸酯，以及苄基，杂苄基和炔丙基溴化物和氯化物，并且这些亲电试剂在先前报道的对映会聚Suzuki-Miyaura反应中未充分报道。因此，这种策略提供了许多药学上有用的手性1,1-二（杂）芳基烷烃和1-芳基-1-杂芳基烷烃骨架以及有机合成中有价值的合成子，例如手性炔烃、烯烃、醇和羧酸 (Scheme 1C)。

RESULTS AND DISCUSSION

最佳反应条件探讨：

我们通过研究（1-溴乙基）苯1a与芳基硼酸酯2以LiO^tBu为基础的交叉偶联来开始研究，这有利于转移金属化合有机硼试剂转变为铜盐。不幸的是，最初尝试使用各种芳基硼酸酯在不同溶剂中存在CuI，配体L1和LiO^tBu的情况下，酯2a-2e在室温下的反应效率非常低（支持信息中的表1、条目1和表S1）。据报道，由于水在增加LiO^tBu的溶解度和促进金属转移步骤中起着至关重要的作用，因此水对Suzuki-Miyaura反应很有帮助。实际上，我们发现添加水极大地促进了反应效率和所需的产物3以39％的收率和31％的ee产生了表1（表1、条目1和2）。主要副产物是自偶联产物硼酸酯和醚。由于有机硼试剂的选择在过渡金属化步骤中也很关键，并且可能最终影响反应效率，因此，我们筛选了几种有机硼试剂2b-2e并确定甲基化苊醌衍生的硼酸酯 (B(mac)) 2e效果最好。收率（55％），而不会影响ee值（表1，条目6）。随后的配体测试表明，我们先前报道的3,5-二叔丁基取代的N，N，P-配体L2对C（sp3）-C（sp）的偶联提供了较低的ee值，表明进一步的修饰必须在不同位置分离具有不同空间特性的配体（表1，条目7）。我们推测，邻位取代的N，N，P-配体可能会增加空间位阻，并有利于对映选择性。然后，我们合成了一系列邻位取代的N，N，P-配体L3-L6（有关合成的信息，请参阅支持信息）。 2,4,6-三甲基取代的N，N，P配体L3确实将ee值显着提高至87％，尽管收率较低（表1，第8条）。具有2，6-二甲基取代基的配体L4进一步提高了反应效率和对映选择性（表1，条目9）。用1-萘基和9-菲基取代的N，N，P-配体（L5和L6）没有得到比L4更好的结果（表1，条目10和11）。最后，我们确定L4是最好的L4，在环境条件下提供具有89％ee的产品3。进一步改变铜盐会导致产品3的收率下降，而ee几乎相似（表1，条目12-14）。通过添加助溶剂将温度降低至-5°C，进一步提高了对映选择性，而DMSO / CH2Cl2的混合溶剂显着提高了反应效率（表1，条目15-17）。在最优化条件下使用更容易获得的硼酸酯2b进行的试验表明2b的转化率非常低（表1，条目18）。我们最终确定了最佳条件，如下所示：在10 mol％的CuI，12 mol％的L4、4.0当量的LiO^tBu和2.0当量的H₂O存在下，摩尔比为1.5：1.0的1a和2e反应DMSO / CH2Cl2（v / v = 2：1）以80％的产率生成了3种化合物，ee为94％（表1，条目15）。在其他条件相同的情况下，用其假对映体L7取代L4可以得到72（3）（ent-3）的对映体，产率为95％ee。

最佳反应条件的筛选

反应底物苄溴的拓展

掌握了最佳反应条件后，我们研究了苄基溴的范围（表2）。在苯环的对位或间位带有给电子或吸电子官能团的底物，以可比的收率平稳地反应，其ee高达97％（4-13）。苯环邻位的取代基显着影响反应效率：2-氟取代的产物14的收率非常低，而邻位具有甲基或甲氧基的其他底物则无法获得所需的产品。值得注意的是，芳基-X（X = Cl，Br，I，F）键不会干扰反应，可有效生成所需的产物8-11。萘基溴化物也是用于偶合反应的合适的底物，以递送具有91％ee的所需产物15，尽管产率低。此外，简单的线性苄基溴也可以很好地工作，以ee达到89-96％的中度到良好的产率提供16-27。在距反应位置不同距离处的许多官能团，例如末端烯烃（23），酯（24），腈（25）和乙缩醛（26）都与反应条件相容。此外，在仲苄基溴的反应中，对伯苄基的反应优先观察到良好的化学选择性（27）。接下来，我们将注意力转向检查芳基硼酸酯的范围。在间位/对位的电子给体甲氧基可耐受，以55-62％的收率生成28和29，ee为94％。通过与文献报道的HPLC光谱和旋光度比较，确定29的绝对构型为R，并参考29确定其他产品的构型。此外，苯基取代的芳基硼酸酯也适用于偶联反应得到优异的对映选择性的30和31。更重要的是，芳基硼酸酯的间位/对位的吸电子官能团（羰基，氰基）也适用于反应，以提供83-93％ee的偶联产物32-35。总体而言，通过改变苄基卤化物或B（mac）衍生的芳基硼酸酯的官能团，该策略可提供多种对映体富集的1,1-二芳基烷烃。

杂环化合物作为反应底物的探讨

杂环在许多具有重要药理意义的核心结构中普遍存在，并且我们设想将各种杂环安装到对映体富集的1,1-二芳基烷烃骨架中可能对发现药物有用。因此，我们研究了由杂苄基溴和杂芳基硼酸酯合成对映体富集的1-芳基-1-杂芳基烷烃和1,1-二杂芳基烷烃的范围（表3）。这样，带有杂芳烃的烷基溴例如吡啶（36和37）和喹啉（38）可以很好地产生对映体富集的1-芳基-1-杂芳基烷烃，并且喹啉取代的产物以更高的产率和对映选择性产生。类似地，含有不同类型的富电子杂芳烃（例如呋喃和噻吩）的硼酸酯可以平滑地偶联，从而以良好的收率和出色的对映选择性提供39和40。吸电子的2-氯吡啶基硼酸酯也适于该反应，以良好的收率和对映选择性提供41。不幸的是，没有发现没有邻位氮取代基的Bpin衍生的吡啶基硼酸酯。值得注意的是，杂苄基溴化物和杂芳基硼酸酯之间的偶联反应也顺利进行，从而得到具有良好对映选择性的富含对映体的1,1-二杂芳基烷烃42和43。

炔烃作为反应底物的探讨——应用例子依法韦仑和AMG 837

不仅在天然产物和治疗剂（例如依法韦仑和AMG 837）中发现富含对映体的炔烃，而且在有机合成中也发现了有价值的合成子。19考虑到这一点，我们接下来将注意力转向了由Suzuki-Miyaura合成对映体的炔烃。外消旋炔丙基溴的偶联。但是，苄基卤化物交叉偶联的最佳条件不适合炔丙基溴的反应，并且仅观察到中等的反应效率和对映选择性（支持信息中的表S2）。通过系统地筛选反应参数（表S2），我们发现三异丙基甲硅烷基（TIPS）取代的炔丙基溴1b的反应在存在L6的情况下提供了44的最佳结果，当量为6.0当量的LiOtBu和3.0当量的水-10°C（表S2，条目8）。在最佳条件下，许多外消旋炔丙基溴都适合该反应，以中等至良好的收率（84-94％ee）提供对映体富集的炔烃44-50（表4）。值得注意的是，远离炔丙基溴反应位点的不同位置的许多官能团均具有良好的耐受性，例如内部烯烃（46），氯化物（47）和酯（48和49）。范围不限于TIPS取代的炔丙基溴，可从50的形成中看出。还包含其他B（mac）衍生的含不同类型杂环的B（mac）硼酸酯，例如1,3-苯并二恶唑和吡啶可用于偶联反应以分别提供具有80％和90％ee的所需产物51和52。值得注意的是，底物不限于烷基溴，反应性较低的炔丙基氯1c也进行了所需的反应，以42％的收率和95％的ee得到45。

Synthetic Utility.

手性配体的合成

从小规模合成转化为制备规模合成是将反应方法论转变为工业领域的关键步骤。为了证明我们方案的制备效用，对映体会聚的Suzuki-Miyaura反应以克为单位进行，提供了所需的产物4而反应效率没有降低（方案2A）。炔烃是有机合成中最重要，用途最广泛的合成中间体之一，为了展示对映体富集的苄炔的合成价值，我们对偶联产物进行了无数次转化，以提供其他具有合成价值的合成子（方案2B）。这样，炔烃45顺利地进行了三键的氧化裂解，以89％的收率得到手性苄基羧酸53，通过顺序酯化反应将其平稳地转化为醇54，LiAlH4的收率降低了93％，94％ ee。暴露于氟化四丁基铵（TBAF）后，可以轻松除去TIPS基团，从而以94％ee的效率高效提供末端炔烃55a和55b。此外，手性炔烃55b的部分氢化以92％的收率和95％的ee提供手性末端烯烃56。另外，55b的完全氢化为57提供了90％ee，且具有饱和脂族链。最重要的是，炔基部分的结构变化也是可行的。如方案2B所示，成功地实现了末端炔烃55a与不同类型的有机卤化物（例如芳基，杂芳基和脂肪族卤化物）之间的Sonogashira偶联，从而产生了多种对映体富集的炔烃58a-58c。具体而言，将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶与55a偶联，即可得到产物58b，该产物类似于已获专利的mGluR调节剂13，表明其在药物开发中的潜在应用。因此，这种策略（与直接操作结合使用时）在有机合成中提供了许多极有价值的合成子。

Mechanistic Studies.

反应机理

为了深入了解可能的根本机制，我们进行了一些控制实验。在标准反应条件下，自由基底物59与1a和2ea的反应产生自由基加成/开环/芳基化产物60以及偶联产物33，产率为6％（方案3A）。在其他标准条件下添加TEMPO时，1a与2e的反应被完全抑制，可以通过高分辨率质谱（HRMS）检测TEMPO捕获的产物61（方案3B）。对于炔丙基溴1b的相应对照实验（支持信息中的方案S1）也观察到了相似的结果。这些实验暗示反应中涉及自由基过程。另外，与外消旋或对映体富集的（1-溴乙基）苯1a的反应以可比的产率提供了所需的产物3（方案3C和方案3D），表明反应速率大致相同。此外，在两个反应中，回收的1a的对映体纯度均与起始原料相比没有明显变化（在没有铜/手性配体的反应条件下，反应1a的对映体发生了轻微消旋，流程3E）。总的来说，这些结果排除了（动态）动力学拆分或动态动力学非对称转化过程。

未完待续