过渡金属催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）反应代表了构建非外消旋化合物的强大而有吸引力的工具。羰基化合物的Ir催化的不对称烯丙基化是最重要的生成立体中心的方法之一，特别是在羰基衍生物的β位 （Scheme 1a）。在Takeuchi和Helmchen的率先应用下，各种“软”或稳定化的碳负离子（例如丙二酸酯，丙二腈，磺酰基乙酸酯和二砜）已被使用。然而，具有弱α-C-H酸度的简单羰基化合物是具有挑战性的亲核试剂。难点归因于形成的“硬”不稳定的烯醇化物，它们是相当基本的并且与烯丙基亲电子试剂或加合物不相容。一个理想的解决方案是寻找合适的烯醇替代物（Scheme 1b）。作为开创性的工作，Hartwig通过使用甲硅烷基烯醇醚证明了酮，α，β-不饱和酮和脂肪族酯的高效烯丙基化反应。同时，You和Carreira分别报道了优雅的Ir催化的β-酮基羧酸酯AAA，乙烯酮缩醛6a和乙烯酮缩醛，可提供多种对映体富集的羰基化合物。

酰胺和腈不仅在有机化学中而且在生物化学和材料科学中都非常有用。然而，关于使用酰胺烯酸酯或腈的α-氨基甲酸酯作为亲核试剂，几乎没有烯丙基化反应发生，这可能是由于极其“硬”的性质引起的副反应。例如，在对Pd催化的AAA的研究中，Hou和他的同事发现乙腈的a-碳环（在DMSO中为pKa≈31）不能与烯丙基亲电试剂反应，但会与另一分子乙腈形成烯胺（Thorpe反应）。因此，乙腈的高度通用和对映选择性烷基化仍然难以实现。乙烯基叠氮化物，即包含共轭烯烃和叠氮化物部分的分子。由于最近开发了更方便的合成方法，因此叠氮化乙烯基化学越来越受到合成化学家的关注。自从Chiba开创性的工作以来，Lewis /Brønsted促进了叠氮化乙烯和C-亲电试剂（即醛，亚胺，炔丙醇，对醌甲基化物）的酸偶联反应，并成为直接解决酰胺和腈的方法。作者设想，路易斯酸和手性过渡金属的协同催化作用可能促进乙烯基叠氮化物和C-亲电试剂的不对称偶联。在本文中，论证了路易斯酸通过乙烯基叠氮化物促进和Ir催化的AAA，其中将叠氮化乙烯基用作乙酰胺烯醇化物以及乙腈碳负离子替代物（Scheme 1c）。该方法代表了使用乙烯基叠氮化物合成富含对映体的酰胺和腈的第一种催化对映体选择性催化方法。

在初步研究中，用[Ir（cod）Cl] ₂（2.5 mol％），（R）-L1（10 mol％）和BF ₃·Et₂O（10mol％）的二氯甲烷溶液，测试了（1-叠氮基乙烯基）苯（2a）与支链烯丙醇或碳酸酯的对映选择性偶联。发现碳酸叔丁基（1-苯基烯丙基）（1a）是最佳的烯丙基亲电子试剂，在15 ^oC下可产生40％的收率和93％ee的所需产品3aa。 通过对路易斯酸，溶剂和温度的系统优化，获得了可喜的结果（entry 1，Table 1）.然后，作者将注意力转向盐的影响研究，以试图加快中间π-烯丙基铱配合物的异构化。实际上，使用卤化物盐作为添加剂改善了催化效率。无机盐（例如LiCl，LiBr，ZnBr₂）可提高3aa的收率，尽管会降低ee值（entries 2-5）。令人高兴的是，作为添加剂的Bu₄NCl或Bu₄NBr显着改善了1a的动态动力学不对称转化（DYKAT），以中等收率（68％和65％）提供了3aa的高对映体富集（entries 6 and 7）。通过将BF₃^.Et₂O的负载量增加到50 mol％，并将温度降低到10 ^oC，可以得到高收率（74％）和优异的对映体纯度（entry 9）的3aa。2a的剂量可进一步降低至1.2当量。且没有损失收率或ee（entry 10），表明叠氮化乙烯基是相对稳定且坚固的酰胺烯酸酯替代物。当改变手性配体或Ir催化剂前体时，反应给出较差的结果。（entries 11-13）对照实验证实，在不存在[Ir（cod）Cl] ₂，配体或路易斯酸的情况下未观察到产物，（entries 14 and 15）表明每种催化剂的必要性。

接着，将该方法用于以α-羟基丙烷-2-基取代的乙烯基叠氮化物（4）作为乙腈碳负离子替代物来合成手性腈。最初，1a和4的偶联在Table 2的标准条件下失败。没有产物形成，而两个底物均被分解（entry 1，Table 3）。然后评估路易斯酸的作用，发现锌盐促进了反应（entry 3、6 and 9）。强路易斯酸会分解叠氮化乙烯基以降低产率（entries 2 and 4），而弱路易斯酸则不能促进催化过程（entries 5 and 8）。最后，由ZnBr₂（15 mol％）和Ir /（R）-L1（5 mol％）促进的反应，通过将其比旋光度与文献对比(J. Org. Chem. 2018, 83, 12239-12246)，得到了对映体纯的（R）-3-苯基戊-4-腈（5a）(entry 10）。

在最优化的反应条件下（ZnCl₂或ZnBr₂作为路易斯酸），外消旋的芳基取代的烯丙基碳酸酯阵列被有效地转化为对映纯的β-（杂）芳基戊-4-烯腈（Table 4）。烯丙基碳酸酯的芳基单元上的各种官能团，包括烷基，炔基，芳基，卤代，羰基，碳酸酯，是可以耐受的，并提供了中度到高度的对映体富集的均烯丙基（5b-5p）。具有出色ee的产量。同时，稠合的环-（α-或β-萘基）和杂芳基（3-噻吩基或3-吲哚基）取代的烯丙基碳酸酯易于转化成几乎对映纯的腈（5q-5t）。尽管烷氧基（MeO或BnO）-芳基衍生的烯丙基碳酸酯不稳定且无法提供所需的产物，但相应的烯丙醇仍适合参与催化不对称偶联（将13转化为14在Scheme 2）。据我们所知，这是不对称合成β-取代的戊-4-烯腈的第一种催化方法，该方法难以通过其他方法制备，例如无法通过乙腈的对映选择性烯丙基化或α，β-不饱和腈的不对称共轭添加而获得。

为了证明这种催化方法的实用性，对产物进行了合成转化。（Scheme 2）通过LiAlH₄还原对映体3aa，可以使用N-苯基戊-4-烯胺（6）（68％的收率，98％ee），将其进行分子内烯烃碳氨化以获得2,3-双取代的吡咯烷（7）具有中等产率，具有优异的立体选择性。顺序的N-烯丙基化和闭环复分解成功地将3aa转化为七元内酰胺8，产率为57％，ee为99％。另外，证明了经由C-N键形成的钯催化的3aj的分子内环化以95％的收率获得了3,4-二氢喹啉酮（9），而没有损害对映体过量。富含对映体的均烯丙基腈产品很容易转变为重要的含氮结构单元。例如，对映体5a在过氧化氢和碱的存在下进行水解，以高收率得到游离酰胺10，并保留了对映体过量。LiAlH₄选择性还原5a得到11，而不会损失ee值。同时，Ni介导的还原系统使氰基和烯基部分都能加氢，以中等收率得到12，具有出色的ee。

此外，不对称方法已成功应用于制备有效的GluN₂B抑制剂（BMS-986169），该抑制剂可用于治疗重度抑郁症。该手性分子的先前合成方法依赖于外消旋哌啶中间体的手性HPLC拆分，从而实现了第一个不对称和形式化的合成方案。合成路线从（R）-L1 / Ir催化的烯丙基偶联开始，由于1-（4-（苄氧基）苯基）丙-2-烯-1-醇（13）作为烯丙基亲电子试剂，由于相应的碳酸烯丙酯。幸运的是，使用InCl₃作为路易斯酸，催化反应顺利进行，并以76％的收率得到了对映纯纯的烯丙基腈（14）。通过LiAlH₄还原和N-Boc保护序列，以80％的收率获得了N-Boc均烯丙基胺（15）。接着是不对称的Sharpless二羟基化反应，然后是伯羟基的选择性磺酰化反应，16a和16a’两者均以中等比例（4/1）给出。可以通过柱色谱法分离混合物，以64％的产率提供期望的异构体（16a）。最后，依次进行16a的三步转化成功获得了高纯度的对映体17。（S，S）-17的绝对构型已通过X射线衍射（CCDC 2012123）证实。

机理的验证：（Scheme 3）在路易斯酸（即BF3·OEt2或Zn（II）盐）存在下，手性Ir（I）络合物通过氧化加成反应生成烯丙基碳酸酯（1a），形成Ir（III）中间体（I）和[LA-OtBu]-。 I和叠氮化乙烯基的对映体选择性C-C键偶联随后产生对映体富集的亚氨基重氮离子（II）。当在α位带有2-羟基丙烷-2-基时（即从4开始），中间体Ⅱ经历断裂过程得到5a。当R为苯基时，1,2-苯基迁移（Schmidt rearrangement）导致高反应性的腈离子（III），后者立即被[LA-OtBu]-捕获，形成亚氨酸叔丁酯（IV）或直接水解为酰胺产物。对反应系统的高分辨率质谱（HRMS）研究表明，与亚氨酸酯中间体IV和质子匹配的主要物质。对照实验表明，痕量的水可能会导致亚氨基重氮中间体II的直接水解而导致生成酮产物（3a'）(Chart 1)。这些结果表明，在α-芳族取代的乙烯基叠氮化物与碳酸烯丙基叔丁酯的偶联反应中，通过施密特重排/醇解途径获得了所需的酰胺产物。

总之，在过渡金属催化的偶合反应中，首次发现了叠氮化乙烯，相当于乙酰胺烯醇盐和乙腈碳负离子。酰胺/腈部分和手性中心是在一个步骤中同时生成的。通过转化为几个药物核心，包括手性吡咯烷和哌啶（BMS-986169的关键中间体），证明了产品的实用性。初步证据表明，腈离子（IV）被烷氧基（即-OtBu）捕获 路线到所需的酰胺产品。该方法极大地补充了乙烯基叠氮化物的催化不对称烷基化反应。

Title:Highly Enantioselective Iridium-Catalyzed Coupling Reaction of VinylAzides and Racemic Allylic Carbonates

DOI:10.1021/jacs.0c01766