Angew:钛催化卤代烷与硼烷的硼化反应

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 硼酸烷基酯是有机化学中合成的有化合物,是各种亲电试剂的交叉偶联试剂Bortezomib(硼替佐米)也证明了它们在药物化学中的应用,一种经批准用于治疗复发性多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的药物。传统上,它们是通过活性有机金属试剂(烷基锂或烷基镁)与三烷氧基硼烷的金属转移来生产的(方案1a)先进的合成方法包括烯烃硼氢化、烷烃碳氢键硼化和不饱和羰基化合物的β硼化。值得注意的是,近年来,人们致力于将卤代烷的催化硼化作为合成硼酸烷基酯的替代方法,其优点是a)使用丰富或容易获得的卤代烷作为起始原料,以及b)避免烯烃和烷烃的()硼化中的区域选择性问题(方案1b)在这方面,已经开发了过渡金属催化剂,例如铜、镍、钯、铑、锌、铁、锰、银和化学计量量的硼化锂介导的和卤代烷的光诱导硼化作用,其极大地改善了硼酸烷基酯的获得。然而,已知的方法都使用二硼(B2pin2B2Cat2)作为硼化试剂。另一种常用的硼化试剂(HBpinHBcat)用于卤代烷的直接硼化尚不清楚。主要原因可能是当使用过渡金属催化剂使卤代烷与硼烷反应时占主导地位的加氢脱卤反应(方案1c)事实上,当将已知的程序/催化剂用于辛基溴与HBpin的反应时,要么没有反应,要么获得> 53%的相应加氢脱卤饱和烃(方案1c)。只有铁催化剂产生16%的预期硼酸烷基酯;然而,这伴随着80%的加氢脱卤产物。这些结果清楚地表明了使用硼烷进行烷基卤硼化反应的挑战。

      为了实现这一目标,作者认为一种替代的早期过渡金属催化剂可能会起作用,因为早期过渡金属与晚期过渡金属相比通常具有不同的结构和正交反应性。此外,钛在地球中富含。作者开始探索使用钛催化剂实现卤代烷与硼烷(HBpinHBcat)前所未有的硼化反应。在此,中国科学院兰州化学物理研究所(LICP)苏州研究所Chungu Xia Lipeng Wu课题组通过应用茂钛络合物作为催化剂,成功地将加氢脱卤产物抑制到仅3%;值得注意的是,硼化产物以91%的产率获得(方案1c)Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202100569

      为了开始研究,甲苯溶液中,辛基溴 (1a0.2毫摩尔)HBpin (2a0.4毫摩尔,2当量)100℃Cp2TiCl2作为催化剂 (10摩尔%)反应,然而,仅获得12%的加氢脱卤产物4a(1,条目1),然后,发现添加MeOK具有一些有益的影响,在这种情况下,获得了6%的硼化产物3a7%的加氢脱卤产物4a(1,条目2)受这一结果的鼓舞,对碱的效应进行了进一步的研究,发现MeOLi是最佳碱,在这种情况下,可以获得65%3a21%4a(1,条目3)。这里注意到,仅用MeOL4a的产率为28%(1,条目4)。其他钛基催化剂的结果较差。然后研究了溶剂效应(1,条目5-8)。有趣的是,溶剂确实对3a4a的产率和选择性有明显的影响,并且MTBE被确定为最佳溶剂,这给出了91%产率的3a(1,条目8)此外,可以进一步将反应温度降低至80 ℃,将催化剂负载量降低至5摩尔%,而不会显著降低3a的产率(分别为85%89%)(1,条目910)请注意,即使在60℃或使用1摩尔%的催化剂,仍然可以获得相对较好的结果(1,条目1112,表S4-6)。最后,随着反应时间的延长,在60℃时可获得81%3a(1,条目13)

      在优化的反应条件下(1,条目13),研究了底物对作者策略的一般性。首先,进行了伯烷基溴化物的反应,并且很高兴地发现该方法对于一系列简单的和取代的烷基溴化物都很有效(方案2)。具有不同碳链长度(6-9)的未活化的直链烷基溴化物易于硼化,得到产率高达89%(3a-3d)的饱和烷基硼酸酯。环己基、甲基和苯基取代的烷基溴化物也反应顺利(3e–3i)值得注意的是,其他可还原的官能团如酯和C=C也存活了下来(3j–3l)。不同的取代基,包括乙基溴化物2-位上的杂原子,如苯基、4-CF3-苯基、3-噻吩基、二氢苯并呋喃和缩酮,具有良好的耐受性,并且获得60-89%产率的相应烷基硼酸酯(3m-3r)带有各种醚官能团的烷基溴化物在不干扰碳氧键的情况下反应(76-90%产率,3s-3w)。硫醇醚官能团也是容许的(3x)。此外,取代基如-Bpin-Br和连接苯环上可能的氢化酯官能团未被触及(3y–3aa)。此外,含氮原子的杂环如吲哚、咔唑和邻苯二酰胺在体系中保持完整,3ab–3ad的产率高达86%

      然后,作者发现将优化的反应条件直接应用于2-溴辛烷会产生32%的加氢脱卤产物,但仅获得痕量的相应的硼酸烷基酯,其中1-2-辛烯是主要的非目标产物。然而,这个问题可以通过使用HBcat作为硼化试剂和K2CO3作为碱来解决,在这种情况下可以获得58%的相应的烷基硼酸酯(3ao)。其他硼烷如9-BBN和六溴代二苯给出了更差的结果。

       然后,研究了关于仲烷基溴化物的底物范围(方案2)。总的来说,获得了中等至优异的产率。具有不同取代基和杂原子的环状、双环、三环和无环仲溴化物平稳地进行硼化反应,获得高达95%产率的相应硼酸酯(3ae-3ao)

      带有氨基甲酸酯官能团的仲溴化物反应没有问题,氨基甲酸酯官能团保持完整(3ap3aq)。除了伯和仲烷基溴化物,叔烷基溴化物也可以被硼化。例如,1-溴金刚烷的反应进行顺利,以63%的产率产生硼化产物3ar。衍生自雪松醇的叔烷基溴化物产生66%的硼酸酯3as。此外,表雄酮和胆固醇衍生的溴化物的硼化得到相应的硼酸酯3at3au,产率分别为56%68%,这使得进一步的修饰成为可能。

      随着烷基溴化物的成功硼化,作者考虑是否也能硼化其他烷基亲电试剂,尤其是惰性更强、更具挑战性的未活化烷基氯化物。请注意,已知很少有系统能够使用二硼化合物以可接受的产率硼化烷基氯化物。令人高兴的是,使用该体系,各种烷基氯化物,包括未活化的无环、环状和含杂原子的烷基氯化物,很容易硼化,产率高达88%(2,条目1-8)。此外,其他亲电试剂如烷基碘和烷基甲磺酸盐也在我们的系统中起作用(2,条目9-10)

     监测60℃1a的标准反应,作者发现氢化脱卤产物4a仅在4小时后开始出现,此时硼化产物3a的生产稍慢。从未观察到消除产物烯烃的存在(S1)。然后,进行几个对照实验来了解详细的反应过程。首先,在标准反应条件下,仲溴化物(2溴丙基)4a的反应区域选择性地产生β-支链硼酸酯3i’,产率为83%(方案3a)。另一方面,使用来自4a、烯丙基苯4bβ-甲基苯乙烯4c的可能消除产物,得到主要为线性硼酸酯3iα-支链硼酸酯3i”的主要产物(方案3bc)其反应排除了由烷基卤化物原位形成烯烃和随后硼氢化的反应途径。不含β-H1--22-二甲基丙烷4d的反应得到了预期的硼酸酯5d,这也排除了烯烃中间体机理(方案3d)

已知通过单电子转移由烷基卤化物形成自由基,然后作者考虑该系统中是否涉及自由基。然后,1 equiv不同的自由基清除剂,tempogalvinoxyl分别加入到我们的系统中,有趣的是,观察到了硼化反应的完全抑制(方案3e)或者,向标准反应中加入增加量的910-二氢蒽或二叔丁基过氧化物,观察到3a的产率降低(方案S3)使用环丙基甲基溴4e作为亲电试剂,3当量的HBpin反应,二硼化产物5e68%的分离产率获得,其最有可能是通过自由基开环中间体3-烯基硼酸酯产生的,其支持自由基机理(方案3f)。此外,通过加入55-二甲基1-吡咯啉氮氧化物(DMPO) (0.5当量。)到标准反应溶液中,检测到EPR活性信号,这意味着自由基物种的形成(方案3g)从这些结果来看,作者提出当前的体系是一个自由基的反应途径是合理的。由Cp2TiCl2原位生成的Cp2TiCl2是一种很好的单电子转移试剂,卤代烷单电子还原为自由基是已知的。因此,Cp2TiCl可能在系统中生成,并引发自由基反应途径。目前,有人提议首先由Cp2TiCl2 / MeOLi / HBpin系统形成Cp2TiHCl,然后分子间还原性消除分子氢,从而提供了Cp2TiCl物种,如先前报道的那样。对上述机制的进一步研究和证明正在进行中。

      然后,为了进一步扩展该策略的应用通用性,进行了芳基溴与HBpin的直接硼化。很高兴地发现,该方法适用于各种具有电子和空间变化取代基的芳基溴化物(方案4)在该系统中,苯环上不同位置的给电子基团如-Me-Et-OMe反应正常(高达75%的分离产率,6a-6f)带有吸电子基团的溴化物,如-F-Cl以及-CF3和多氟化溴苯也证明没有问题(6j-6k)。有趣的是,即使是应该与HBpin反应的未受保护的-NH2-NH基团也在的系统中存活了下来(6m-6n)

      总之,作者开发了一种前所未有的钛催化的卤代烷与频哪醇硼烷和儿茶酚硼烷的硼化反应,以形成合成有用的硼酸烷基酯。当使用其他过渡金属催化剂时,该系统可以成功抑制不需要的加氢脱卤产物。各种伯、仲和叔溴化物,包括其它可还原的酯、烯烃和氨基甲酸酯基团,很容易被硼化,得到高达95%产率的烷基硼酸酯。此外,钛体系也适用于其他烷基亲电试剂,如烷基碘、甲磺酸盐和具有挑战性的未活化烷基氯化物。对芳基溴化物的应用证明也没有问题。初步的机理研究揭示了一种可能的自由基途径,进一步的努力将指向对反应机理的详细理解。

Catalytic Boration of Alkyl Halides with Borane without

Hydrodehalogenation Enabled by Titanium Catalyst

Xianjin Wang,[a,c] Penglei Cui,[b] Chungu Xia,[a,*] and Lipeng Wu[a,*]

 





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