手性亚膦酰胺是一种有潜力的高效手性配体。同时，它的氧化物——手性膦酰胺，广泛存在于小分子催化剂以及生物活性分子结构中。因此，对于它的高效构建是极具合成价值的。经典的合成亚膦酰胺的方法是胺和三价氯膦的亲核取代{attr}3209{/attr}。但是，手性的三价氯膦不稳定且极易消旋，这种方法难以应用于磷手性亚膦酰胺的构建。目前，对于磷手性亚膦酰胺构建的方法往往依赖于手性辅基的使用。因此，发展一种高效的催化不对称构建磷手性亚膦酰胺的反应方法学具有非常重要的意义。

中国科学院上海有机化学研究所殷亮课题组一直致力于铜-膦物种及其相关反应的研究。近日，该课题组报道了一例新颖的利用铜-膦物种实现铜催化的磷手性亚膦酰胺的不对称合成的反应方法学。他们发现，铜-膦物种在合适的反应条件下可以和芳基羟胺脂发生不对称胺化反应，有效地构建一系列磷手性亚膦酰胺。机理研究表明，反应很可能是通过双电子的氧化还原机理进行的。同时，对于铜-膦物种的有效动态动力学拆分和转化是实现这一反应的关键。

作者首先对反应所用的手性配体进行了考察，发现当使用手性双膦配体时，反应表现出了一定程度的立体选择性，但是收率普遍较差。当使用噁唑啉配体时，反应有较好的收率，但是不对称诱导极差。最后，作者尝试了膦-噁唑啉配体。详细的筛选显示，膦-噁唑啉配体FOXAP表现出良好的反应效果。之后，作者对反应条件进行了进一步的优化，发现当使用(R,R_p)-Ph-FOXAP作为配体和3,5-二(三氟甲基)苯基羟胺酯作为亲电试剂时，反应可以取得最优的结果（83%收率和90% ee）。

在最优条件下，作者对反应的底物范围进行了考察。结果表明，对于具有不同取代基的3,5-二（三氟甲基）苯基羟胺酯，反应都可以很好的进行。对于不同取代基的二芳基膦氢，反应体系仍然可以很好地兼容。当反应使用硼烷淬灭时，所得产物为硼烷保护的亚膦酰胺；而当使用过氧化氢淬灭时，反应会得到相应的膦酸酯。机理研究实验初步排除了自由基机理以及亲核取代（S_N2）机理，推测反应可能是通过双电子的氧化还原机理进行的。同时，作者尝试在低温下对铜-膦物种进行核磁共振磷谱的研究，捕捉到了可能属于铜-膦物种的磷谱信号，为这一反应中磷手性的高效构建提出了相对较为合理的解释。以这些研究为基础，作者提出了反应可能的历程。

论文信息：

Copper(I)-Catalyzed Asymmetric Synthesis of P-Chiral Aminophosphinites

Yan-Bo Li,Hu Tian,Shuai Zhang,Jun-Zhao Xiao,Prof. Dr. Liang Yin

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202117760