轴手性联芳基化合物如1,1’-联萘酚（BINOL）是众多天然产物、手性药物、手性催化剂及手性配体等的核心骨架。合成这类手性分子的方法主要包括金属催化交叉偶联反应、从头构建芳环结构、中心手性到轴手性的传递、联芳基化合物的去对称化以及外消旋联芳基化合物的拆分等。其中，动力学（或动态动力学）拆分是构建轴手性化合物最高效的方法之一，然而目前已报道的所有拆分方法都只能获得单一构型的轴手性分子，实现轴手性化合物立体发散型不对称拆分的例子至今未见报道。另一方面，经典的 Atherton-Todd（A-T）反应（即氧磷化合物P(O)-H与醇或胺的交叉氧化偶联反应）是构建磷酰胺或磷酸酯类化合物最高效最便捷的途径之一，但这类反应在不对称合成领域的应用至今未见报道。

四川大学王天利教授课题组一直致力于“手性肽-季鏻盐催化不对称合成化学”研究，开发了一系列新型的双/多功能手性季鏻盐催化剂，发展了若干新颖高效的不对称合成方法学。最近，该课题组利用氨基酸二肽-季鏻盐作为手性催化剂并通过对催化剂的负离子进行微调，首次实现A-T反应介导的轴手性二酚及氨基酚类化合物的立体发散型不对称拆分（图1）。

在条件筛选中，作者发现利用具有不同阴离子的同一类季鏻盐催化剂能够分别获得轴手性化合物的一对对映异构体，并且两类催化体系都表现出了优秀的底物普适性。在溴负离子催化剂P12条件下，获得一系列S-轴手性磷酸酯类产物和R-轴手性二酚及氨基酚底物，并取得优秀的对映选择性及拆分效率（图2）；在碘负离子催化剂P8条件下，则获得一系列R-轴手性磷酸酯化合物和S-轴手性二酚及氨基酚类化合物（图3）。

随后，为了解决反应历程和手性诱导的本质等科学问题，作者对反应机理进行了系统深入的研究（图4）。结果表明，当季鏻盐催化经典A-T反应时，不同负离子的季鏻盐催化剂将控制A-T反应主要形成膦酰氯（A）或磷酸酐（B）中间体并对这两类中间体进行准确识别，进而促进酚类底物不同历程的交叉偶联反应，从而实现轴手性二酚及氨基酚化合物的立体发散型动力学拆分。

四川大学王天利团队利用双功能手性肽-季鏻盐催化剂实现了A-T反应介导的轴手性二酚及氨基酚类化合物的高效高选择性立体发散型拆分。该催化体系展现出了优秀的催化活性、立体选择性、以及底物普适性。同时，系统深入的机理研究揭示了不同阴离子的手性季鏻盐催化剂可以控制A-T反应形成不同含磷活性中间体并对其进行准确识别，进而促进立体发散型的多样性不对称反应。

论文信息：

Enantiodivergent Kinetic Resolution of 1,1’-Biaryl-2,2’-Diols and Amino Alcohols by Dipeptide-Phosphonium Salt Catalysis Inspired by the Atherton-Todd Reaction

Siqiang Fang, Jian-Ping Tan, Jianke Pan, Hongkui Zhang, Yuan Chen, Xiaoyu Ren, Tianli Wang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202102352