镍催化实现酯的彻底还原

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羧酸的还原及其衍生物,如酯类和酰胺,在有机合成中最常见的办法是采取金属氢化物作为还原剂,生成相应的醇。彻底还原指一直还原到甲基氧化状态是不容易实现的。在很少的情况下,单步骤转化可以实现酯向甲基的,例如,通过使用过量的照明闪蒸溶剂中的氢铝氢化物(方案1A)。更多的时候,这种转变是通过三步序列进行,通过初始还原到醇,官能团相互转化为烷基卤化物,并进一步还原到甲基产物(方案1B),或者,催化氢解可用于将还原到甲基氧化状态(方案1C) 

最近表明Ni催化剂能够催化激活甲酯,这可能是由氧化加成C(酰基)−O键引发的。在这些研究过程中,作者假设,使用类似的策略可以实现对这些酯的有用的催化还原。Martin实验室,用于将芳烃还原为芳烃(方案2a)、关于将苯基酯还原为芳烃的Rueping实验室(方案2b)、和关于将酰胺转化为胺的Garg实验室(方案2c),外,应用硅烷试剂可以作为温和的氢化物供体在Ni催化反应。考虑到这一先例,作者开始了一项研究,研究硅烷与甲基酯在Ni存在下的反应。当1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDSO)被用作还原剂时,在Ni(Cod)2、1,3-二环己基咪唑四氟硼酸盐(ICy·HBF4)和叔丁氧钾存在下,反应得到的主要产物是甲苯基衍生物(方案2d)。鉴于缺乏一般的、功能组容忍的方法来在一步内实现这种转换,作者进一步探讨了这一反应,并在此报告了结果。

 

用N-Me吲哚1对Ni催化的甲酯彻底还原为相应的甲苯基衍生物进行了优化。在Ni(Cod)2存在下,在甲苯中110°C处加热底物(10mol%)、ICy·HBF4(20mol%)、TMDSO(2当量)和KOTBu(1当量)以84%的收率提供了含甲基吲哚2(表1,条目1)。在没有KOtBu或硅氧烷的情况下,反应没有转化(条目2)。然而,仅仅去除Ni(Cod)2就可以完全消耗1,相应的苄醇a这是唯一的主要可识别的产品,反应是与TBAF(条目3)。在Ni催化剂存在下,以这种为原料,得到了有效的生成其中2,表明反应是通过非催化还原成醇,然后催化还原该物种形成烷烃(条目4)。进一步的实验苄醇衍生物种的证实了这一点。替代配体(条目5、6)、碱(条目7、8)和有机硅烷还原剂(条目9、10效率不高。尽管存在高度还原条件,但Ni(II)前催化剂如NiCl2(条目11)或NiBr2·甘油(条目12)的产率较低。添加0.2当量的Mn有一定的改善到35%(条目13),而1等量的Mn给出了78%的产率(条目14),提供了一套可行的替代条件,可以在不使用手套箱的情况下执行。应用这些条件没有TMDSO导致没有形成2(条目15),表明TMDSO最终负责最后的还原,值得注意的是,当从相应的tBu、Bn或Ph酯(ENT)开始时,反应的效率也是基本相同的第16条)。

 

在优化条件下,考察底物的普适性范围(方案3)。电子中性和富甲基芳烃3−7是由其相应的酯形成的,产率为73−86%。将含苯乙烯的甲酯置于该条件下导致烯烃的部分还原;然而,稍微温和的条件使8能选择性地形成74%的产率。也允许以类似的产率回收二苯乙烯9。与先前关于Ni催化茴香醚和相关化合物的氢解的工作相比,观察到没有C(芳基)−O裂解当使用空灵或含酚底物(10−15)时)。此外,还可以容忍含羧酸酯(16),只要使用额外的等效碱基。许多杂环被容忍,包括吡啶(17−20)、吗啉(21、22)、哌啶(23、24)、吲哚(25−29)、咔唑(30−32)、吲哚(33)、喹啉(34)、苯并呋喃(35)和二苯并呋喃(36)。商业药品的衍生化37和38。一种内酯的还原在TBAF猝灭后顺利地形成含醇的甲苯基衍生物39。某些官能团,如炔和有机氟化物在条件下,会发生分解。以KF为化学计量碱基,包括氟-(40)、三氟多聚物-(41)、硝基-(42)、炔-(43)和含呋喃(44)底物一种α的β不饱和酯(45)被可以适用。在醇氧化状态下,含有脂肪族而不是芳基酯的底物不适用。含有游离N−H键的起始材料和易发生副反应的亲电功能是不可容忍的。用NiBr2·甘油对无手套条件进行了研究,并在一系列底物中进行了研究,观察了这些条件,得到了综合可行的产率,尽管效率略低于当使用Ni(Cod)2时。最后,在50mL重壁压力管中进行了克级反应,产率为7 71%)。令人欣慰的是,能够获得7在类似的产量在克同时将催化剂负载量降低到3%Ni/6%ICY·HBF4。

 

鉴于氘化分子在研究反应机制、药物和理解代谢途径的工具中的重要性,我们接下来探讨了我们的彻底还原综合引入CD3−的潜力。虽然发展实现这种转变的方法是当代感兴趣的,但这通常是通过使用LiAlD4或LiEt3BD来实现的方案1中描述的三步程序中作为还原剂。例如,Salvadori和他的同事用三步程序合成了含有2,5-二甲氧基-d3-甲苯(49)的CD3-δ-生育酚。减少相应的酯与醇与LiAlD4,卤化与PBR3,第二次LiAlD4还原提供产品的总收率为69%。与Ni(Cod)2一起使用d2-TMDSO会产生不完全的氘代掺入。相反,在甲苯-d8中使用NiBr2·甘油/TMDSO/Mn,产率为73%,>为95% 氘代掺入(方案4a)。使几个含有CD3的合成分子以良好的产率和高的氘掺入(46−49)。给出了非脱氢甲苯的实验结果∼5%−10%降低氘的掺入。

 

虽然几种Ni催化的方法来切割苄基C(SP3)−O键是已知的,确定的还原条件是选择性的C(SP2)−O键。例如,可以发生酚和硅氧烷的催化还原,使苄醚和相关物种不受影响。减少甲酯(包括中间苄醇衍生物)的条件与Martin和同事用来减少茴香醚衍生物的条件之间的相似性是特别的很有名。这些方法主要不同于配体的选择和碱基的存在。为了直接探测选择性,酯50−53分别在两组反应条件下进行(方案4b)。在KOtBu存在下,使用Ni/ICy催化剂可产生化学选择性酯还原产物的形成54−57,产率为54−82。在无碱条件下,Ni/PCy3催化剂产生了一个完整的开关,在离开甲基时切割了虚幻的键酯未触及的产品58−60。提出了Ni/PCy3体系通过Ni(I)−SiR3活性催化剂发挥作用,本条件体系中对比的化学选择性表明,不同的活性催化剂和不同的机理路径是有效的。

 

为了获得进一步的反应机理信息,将变时间归一化分析方法应用于萘酸甲酯59的还原(方案5),观察到所有研究物种Ni催化剂、底物、硅氧烷和碱的正反应顺序。虽然还原剂的确切性质尚不清楚,但速率依赖于文献先例都支持一种超价的Ot Busiloxane物种参与了关键的氢化物转移。通过比较59与萘-2-甲醇的还原,得到了进一步的机理证据,因为作者发现酯-甲基转变在动力学上反映了甲基转化,而初始酯醇转化迅速发生。最后,观察到该物质的一级动力学同位素效应为2.24萘-2-甲醇的还原。利用这些信息,作者初步提出了一种超价硅氧烷迅速将酯还原为硅化醇。得到的酒精可以与之反应一种Ni(0)催化剂,通过可逆的吸热氧化加成形成苄基Ni(II)中间体。用活化的硅氧烷还原这种物种可能会循环催化剂。

 

总结,作者报告了通过一个步骤未活化芳基酯直接还原成其相应的甲苯基衍生物。这是通过有机硅烷介导的酯氢化硅烷化反应和随后的Ni / NHC催化的氢解反应实现的,即包括快速的、非催化的硅酸还原一种硅化醇,然后由Ni催化还原成相应的−CH3基团。这种转变与以前关于Ni 催化报道形成了鲜明的对比。

Title: Exhaustive Reduction of Esters Enabled by Nickel Catalysis

Cite This: J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8109−8115

 


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