金属催化的羰基还原偶联已成为构建C-C键的一种重要方法。这些过程开启了用更安全、更易处理的亲核试剂取代化学计量的有机金属试剂的可能性，包括丰富的π-不饱和原料，如α-烯烃、苯乙烯、乙炔、和丁二烯。尽管这种方法很有希望，但这类催化反应通常需要不理想的还原剂（Mn、Zn、Et₃B、Et₂Zn和HSiR₃）。得克萨斯大学奥斯汀分校的Michael J. Krische教授长期致力于金属催化羰基还原偶联中使用原料还原剂（H₂、2-PrOH和HCO₂H），开发了一类独特的氢自转移工艺，其中醇兼作还原剂和羰基亲电试剂，从而能够将低级醇直接转化为高级醇。鉴于酮在不同化学工业中的商业意义，由于经典的构建方法依赖于预金属化试剂，在金属催化的酮合成中，除了预金属化试剂或金属还原剂外，还致力于开发氢转移（图1）。这类预先存在的方法包括氢酰化（通常需要β-螯合基团来抑制脱羰基）、 “oxa-Heck”反应（仅限于芳基转移）、关于苯乙烯与酸酐还原偶联的两个报道。该课题组还报道了甲酸盐介导的醛和烯基卤化物或三氟甲磺酸酯的氧化还原异构化反应(J. Am. Chem.Soc. 2019, 141, 6864−6868、Chem. Eur. J. 2019, 25, 12517−12520)。基于以上研究背景，最近Michael J. Krische教授课题组又报道了一种一级苄基或脂肪族醇和丁二烯（12×106t/年）氧化还原异构化构建支链酮的方法，这些过程代表了通过氢自转移进行铑催化羰基加成的第一个例子，相关成果于近期发表在JACS上。

作者首先对反应条件进行了优化，对Rh催化剂的筛选表明Rh(cod)₂BAr₄^F作为催化剂时效果最佳，能以70%的分离收率获得目标产物3a（Table 1，entry 1-5）。将K₂CO₃的量增加至50 mol%时，3a的产率进一步提高至87% (Table 1，entry 6)，而不添加K₂CO₃时产率显著下降(Table 1，entry 7)。碱的重要性还反映在催化剂系统对不定水分的敏感性上。尽管在“湿”PhCl中运行的反应能够以87%的产率形成3a（(Table 1，entry 6)），但使用“无水”PhCl作为溶剂导致3a的产率为58%。对“湿”和“无水”PhCl样品进行卡尔费休滴定，显示“无水”PhCl含有61.1 ppm的水，而“湿”PhCl含有138 ppm的水。然而，故意使用水作为添加剂或助溶剂时，导致3a的分离产率较低。作者认为可能是，不定水能溶解K₂CO₃，但过多的水分可能导致形成羟基桥联的铑二聚体，这些二聚体被证明不具有催化活性。

得到最佳反应条件后，作者对醇的适用范围进行了考察（Scheme 1）。苯环上含有不同电性取代基的苄醇均能很好的参与反应，杂环取代的苄醇也能在该反应条件下以较高收率得到相应的目标产物。将这些条件应用于脂肪醇时导致相应酮的低分离产率。经过进一步优化（详见支持信息），发现由Rh(cod)₂OTf（7.5 mol%）和P(P-FPh)₃（18 mol%）原位生成的催化剂能以75%的产率提供产物3s，在此条件下，含有不同官能团的脂肪醇均能很好的参与反应。

在目前的条件下，丁二烯是C-C键偶联的的最佳组分。如苄醇醇1a与异戊二烯2b转化为仲异戊基酮4a（eq. 1），高级二烯的偶联是可能的。然而，尝试使用该第一代催化系统对更复杂的二烯（月桂烯、2-苯基丁二烯、1,3-环己二烯和1,3-戊二烯）进行反应，导致转化为目标酮产品的转化率低（10−15%收率）。

而转化伯醇1a−1x至异丁基酮3a−3x的反应涉及氢自转移的氧化还原中性过程，因此醛反应物转化为异丁基酮将代表还原过程。如综述文献所述(Chem. Rev. 2018, 118, 6026−6052)，仅报告了一种利用Et₃B（自燃液体）作为还原剂的铑催化无环二烯与未活化醛还原偶联的单一方法(Org. Lett.2009, 11, 3794−3797)。因此，由大量原料还原剂（H₂、2-PrOH和HCO₂Na）介导的二烯−醛还原偶联−氧化还原异构化更为理想(Angew.Chem., Int. Ed. 2019, 58, 14055−14064)。作者发现在标准条件下，在甲酸钠（500 mol%）存在下，醛-1a、-1g、-1s与丁二烯2a反应并以良好产率生成相应的异丁基酮3a、3g和3s（Scheme 2）。

为了深入了解催化机理，作者进行了氘代实验（Scheme 3）。将d2-3-甲氧基苄基醇氘-1a在标准反应条件下，得到异丁基酮氘-3a。氘转移到β-碳（20% ²H）、γ-碳（95% ²H）和α-甲基碳（27% ²H）。在α-碳（0% ²H）处未观察到氘。获得了预期的异丁基酮氘-3a′，其在β-碳（43% ²H）、γ-碳（10% ²H）和α-甲基碳（42% ²H）处结合氘，但在α-碳（0% ²H）处不结合氘。α-碳上没有氘是由于一级醇反应物或二级醇产物对一种瞬态烯酸铑（I）进行质子化（通过中间烯酮的氢金属化产生）。在最初的氘代实验中观察到71%的总氘转移，在后一个实验中观察到95%的总氘转移，该实验在没有丁二烯的情况下进行。事实上，发现氘转移的程度取决于丁二烯的负载量。最后，进行了交叉实验，在没有丁二烯的情况下，将同烯丙基醇异氘-3a和异-3i暴露在标准反应条件下。未观察到氘或氢交叉进入生成的酮氘-3a〃和3i′。实验结果表明，丁二烯中烯丙基铑中间体的形成和内部氧化还原异构化都是通过快速、可逆和非区域选择性的氢催化反应发生的，并且动力学上的铑醇盐产生氧化还原反应−在任何中间阶段，铑不解离的异构化。

基于以上机理研究，作者提出了可能的反应机理（Scheme 4）。通过形成铑（I）醇盐进入催化循环，随后β-氢化物消除，生成醛和铑（I）氢化物。丁二烯的氢铑化提供亲核烯丙基铑（I）物种，该物种参与醛加成以形成支化的高烯丙基铑（I）醇盐。该高烯丙基铑（I）醇盐通过一系列β-氢化物消除氢铑化反应影响氧化还原异构化以提供烯醇化铑，其在与反应物醇交换时释放异丁基酮并再生初级铑（I）醇盐以关闭催化循环。根据双标记交叉实验（方案3），在氧化还原异构化过程中的任何阶段都不会发生铑的离解。

总之，Michael J. Krische教授课题组报告了第一例通过氢自转移的铑催化羰基加成的方法，直接将伯醇和丁二烯转化为异丁基酮的氧化还原异构化反应。此外，相关醛−丁二烯还原偶联形成异丁基酮是使用甲酸盐作为终端氢源实现的。这些研究促进了原子效率工艺的发展，在没有预金属化试剂或金属还原剂的情况下，将丰富的化学原料转化为增值产品。

DOI:10.1021/jacs.1c07230